同为浆细胞病,为什么轻链淀粉样变与骨髓瘤大相径庭?

核心提示:

轻链淀粉样变性( light-chain amyloidosis,AL) 和多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)同为恶性浆细胞疾病,即骨髓中存在克隆性浆细胞异常增殖,但是这两群细胞的生物学行为及随后的临床表现却大相径庭。


AL的克隆性浆细胞不会累积为肿瘤负荷,而是导致轻链作为一种淀粉样纤维在器##官中的沉积,疾病的严重程度与器##官功能受损相关,似乎与肿瘤负荷无关,此临床表现同样也适用于那些具有临床意义的单克隆丙种球蛋白病(MGCS)。MM则为克隆浆细胞在骨髓中堆积,导致贫血、骨病等等现象,严重程度与肿瘤负荷相关。这两群克隆性浆细胞的差异性表现原因仍未明,从遗传学角度分析,t(11;14) 在 AL 中更常见(~60%)明显高于 MM( 20%),但也见于骨髓瘤的终末期浆细胞白血病,相同遗传学改变却导致3类明显差异的疾病着实让人费解。


英国伦敦大学学院国家淀粉样变中心对24例新诊断的AL行外显子捕获测序,并与MGUS和MM进行比较。研究发现AL同样是一类异质性疾病,未发现同一的特征性突变。从突变丰度分析,中位>5%等位基因频率的非IG、非同义突变为39,明显比MGUS中多(n =20),但与MM(n =35)比较无统计学差异。单基因分析, 有236个>1次突变, 其中包括IL7R突变,IL7R是细胞表面受体编码基因,在淋巴细胞发育过程中对V(D)J重排起关键作用


该研究进一步把AL的突变与既往MM(n = 1273)及 MGUS (n = 33)的测序结果比较。3者之间有101个共同突变基因,93%的AL突变基因(n = 1386)与MM或MGUS共享,基因簇分析AL与MGUS更为相近。仅7%(n = 105)为AL特有,而这105个基因的基因富集分析未发现涉及特定信号通路,提示为随机突变,基因易位分析发现7 t(11;14)覆盖了30%的AL病例。AL显示出与MM相似的基因突变,但在拷贝数变化和驱动基因突变上类似于MGUS,提示AL可能定位于MGUS至MM的疾病谱系的中间部分,同时与其它淋系肿瘤(CLL/DLBCL)有较大差异,从侧面肯定了AL需要参照MM的治疗方案。


图.AL的突变谱与MM和MGUS的比较。(A) Boxplot显示AL比MGUS有更多的突变,与MM没有统计学差异;(B)AL、MGUS和MM中驱动突变频率比较;(C)驱动突变的基因簇。


西班牙应用医学研究中心(CIMA)和纳瓦拉公共卫生研究所(IDISNA)的研究团队对来自正常健康人群各个阶段浆细胞(PC)进行单细胞RNA测序(scRNAseq),包括浆细胞在二级淋巴器##官(SLO),外周血(PB)和骨髓(BM)中迁移和演变的转录组图谱,并与AL、MM和MGRS肿瘤性PC的转录程序(TPs)进行比较。

浆细胞的成熟发育过程包括了细胞周期阻滞和抗凋亡基因的激活,正常PC肿瘤性转化的内在驱动是促进无限生存。正常浆细胞和肿瘤性浆细胞基因表达的三维主要成分分析显示有13种TPs,并进一步分析了各个阶段TP的差异性。


正常浆细胞从二级淋巴器##官(TP-3/TP-4)迁移后,与生发中心形成和B细胞活化/增殖相关的TP会关闭,而与NF-kB等生存相关的基因变得活跃。浆细胞从外周血到骨髓的特征性转化是蛋白质分泌相关基因(TP-10)的差异表达,而新生(TP-5)和长寿BM-PC亚群(TP-13)的差异则存在于增殖和存活相关的基因。正常浆细胞分化的转录图谱有助于了解抗体分泌细胞生成和长寿BM-PCs成熟相关基因,如CD39可以作为区分新生(CD39+)和长寿(CD39+-)BM-PCs的标志。

关于MGUS克隆性浆细胞的起源一直存在争议,有研究认为起源于后生发中心B细胞或者长寿BM-PC这项研究揭示了来自AL、MM和MGUS患者的肿瘤PC表达来自更不成熟SLO、PB和新生PC的TPs(如TP-7/TP-8中的MYC活化),以及来自长寿BM PC的TPs(如TP-13)。同时,蛋白质分泌减少(如TP-10)和对内质网应激反应的调节(如TP-12)则提示从正常长寿BM-PCs转化为肿瘤PCs。此外,在MGUS中来自SLO、PB、新生和长寿BM-PCs的TPs相对均匀分布,在AL中来自SLO-PCs的TPs表达占优势,在MM中来自PB-与新生BM-PCs的TPs表达占优势。


研究者采用scRNAseq进一步分析在正常和肿瘤性PC中TPs表达是否呈现均质或者异质性。正常 PC 根据其差异不同呈现聚集性分类,在部分肿瘤患者中也表现聚集性,可能是肿瘤性PC的增殖阶段或者与一定程度的IGH易位相关。此外,几乎所有AL患者的主导TP表现为肿瘤PC表达(TP-9、TP-11和TP-12),但存在相当单细胞转录多样性。这也与目前肿瘤进化权衡的概念相契合,肿瘤细胞内不同的PC亚群有不同的分化方向和功能(如增殖,生存和侵袭等等),而应对环境刺激的优势亚群将决定了特定时刻的肿瘤表型,这也解释了肿瘤难以攻克的原因,如常规的化疗导致耐药性TP的筛选,后续治疗需要进一步确定转录多样性的表观遗传学机制。

既往对MM的研究表明肿瘤PC的分化阶段与患者预后存在相关性,同样适用于AL。根据SLO-PC,PB-PCs以及新生BM-PC和长寿BM-PC的转录谱定义了标准化富集评分(NES),来自SLO,PB和BM的正常PC亚群表达相应NES,如果AL患者的肿瘤PC表达高SLO-PCs NES值,则其无进展生存期明显较差


这项研究揭示了正常PC和肿瘤PC之间的共性和排他性转录状态,以及AL,MM和MGUS患者肿瘤PC的差异,有720个基因在AL与MM/MGUS中差异表达,由此假设 MGUS 和 MM 具有更多的共性,也解释了大部分 MGUS 进展为 MM 而不是 AL。

AL vs MM/MGUS中2/3过表达的基因归类为TP-2,TP-3和TP-6,与染色质和蛋白N-连接糖基化有关,正常PC从SLO迁移(糖基化基因下调,生理性关闭),而AL患者轻链N-糖基化率比其他PC异常患者高4倍。AL vs MM / MGUS中低表达基因>50%归属TP-1和TP-8氧化磷酸化MYC核糖体生物发生有关,正常PC从SLO迁移时生理性上调,与先前研究中观察到AL存在核糖体机制受损的结果相一致,可能为AL的不同临床表现提供新线索。

当然有关肿瘤PC的TPs研究的终极目标是期望临床转化,富含未成熟图谱的AL和MM患者显示较差生存预后,并且与高风险细胞遗传学无关。虽然此项研究并未终结MGUS的细胞起源纷争,但无疑为起源细胞最终影响肿瘤临床行为带来新见解。



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