洛拉替尼片

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【博瑞纳药物名称】
通用名称：洛拉替尼片

商品名称：博瑞纳/LORBRENA

【博瑞纳适应症】
博瑞纳单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
【博瑞纳规格】
100mg*30片/盒

【博瑞纳用法用量】
患者选择
经验证的检测方法证实为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者方可使用博瑞纳（见[适应症])和[临床试验]）。
推荐剂量
博瑞纳的推荐剂量为每日一次口服100mg（与食物同服或不同服），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性（见[药代动力学]）。
应整片吞服，不要咀嚼、掰碎或分割药片。若药片出现破损、裂纹或其他不完整的情况，请勿服用。
每天在大致相同的时间服用博瑞纳。如果错过了某次剂量，可以补服漏服的剂量，除非距下次给药时间在
4小时以内。不要一次服用两次剂量药物以补服漏服的剂量。
如果在服用博瑞纳后发生了呕吐，不要服用追加剂量，应在下一次给药时间继续服用推荐剂量。
针对不良反应的剂量调整
推荐的剂量降低方法如下：
?次降低剂量：每日一次口服75mg
?第二次降低剂量：每日一次口服50mg
对于不能耐受每日一次口服50mg的患者，则停用博瑞纳。
表1提供了针对博瑞纳不良反应的剂量调整。
表1针对博瑞纳不良反应的剂量调整建议
不良反应a剂量调整
中枢神经系统影响（见[注意事项]）
1级
按相同剂量水平继续用药或暂停用药直到恢复至基线。以相同剂量或降低一个剂量水平继续服用博瑞纳。
2级或3级
暂停服用博瑞纳，直到恢复至0或1级。降低一个剂量水平继续服用博瑞纳。
4级停用博瑞纳。
高脂血症（见[注意事项]）
4级高胆固醇血症或4级高甘油三酯血症
暂停服用博瑞纳，直到高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症恢复至2级或以下。以相同剂量继续服用博瑞纳。
如果重度高胆固醇血症和/或高甘油三酯血症复发，则降低一个剂量水平继续服用博瑞纳。
房室(AV)传导阻滞（见[注意事项]）
二度房室传导阻滞
暂停服用博瑞纳，直到PR间期小于200ms。降低一个剂量水平继续服用博瑞纳。
出现完全性房室传导阻滞暂停服用博瑞纳，直到
?植入起搏器或
?PR间期小于200ms。
如果植入了起搏器，则以相同剂量继续服用博瑞纳。
如果没有植入起搏器，则降低一个剂量水平继续服用博瑞纳。
再次出现完全性房室传导阻滞植入起搏器或停用博瑞纳。
间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎（见[注意事项]）
表1针对博瑞纳不良反应的剂量调整建议
不良反应a剂量调整
任何级别的与治疗相关的ILD/非感染性肺炎
停用博瑞纳。
高血压（见[注意事项]）
3级（收缩压大于或等于160mmHg
或舒张压大于或等于100mmHg；需要进行医疗干预；需要使用一种以上的降压药物，或需要进行比以前更加强化的治疗）
暂停服用博瑞纳直到高血压恢复至1级或以下（收缩压小于140mmHg和舒张压小于90mmHg），然后以相同剂量继续服用博瑞纳。
如果3级高血压复发，则暂停服用博瑞纳直到高血压恢复至1级或以下，并降低一个剂量水平继续服用博瑞纳。
如果不能通过的医疗措施控制高血压，则停用博瑞纳。
4级（危及生命，需要紧急干预）暂停服用博瑞纳直到高血压恢复至1级或以下，并降低一个剂量水平继续服用博瑞纳或停用博瑞纳。
如果4级高血压复发，则停用博瑞纳。
高血糖（见[注意事项]）
3级（尽管进行了的降糖治疗，但仍大于250mg/dL）或4级。
暂停服用博瑞纳直到高血糖得到充分控制，然后降低一个剂量水平继续服用博瑞纳。
如果不能通过的医疗措施控制高血糖，则停用博瑞纳。
其他不良反应
1级或2级以相同剂量或降低一个剂量水平继续服用博瑞纳。
3级或4级
暂停服用博瑞纳，直到症状缓解至≤2级或基线。然后降低一
个剂量水平继续服用博瑞纳。
a根据美国国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)4.03版进行分级。
合用强效CYP3A诱导剂
博瑞纳禁用于正在服用强效CYP3A诱导剂的患者。停用强效CYP3A诱导剂的3个血浆半衰期后，开
始服用博瑞纳（见[禁忌]、[注意事项]、[药物相互作用]和[药代动力学]）。
合用中效CYP3A诱导剂
避免博瑞纳与中效CYP3A诱导剂合用。如果不能避免与中效CYP3A诱导剂合用，则应将博瑞纳剂量增加至125mg每日一次（见[药物相互作用]和[药代动力学]）。
针对强效CYP3A抑制剂的剂量调整
避免博瑞纳与强效CYP3A抑制剂合用。如果不能避免与强效CYP3A抑制剂合用，则应将博瑞纳的起始
剂量从每日一次口服100mg减至每日一次口服75mg。
如患者因不良反应而将每日口服剂量减至75mg，并开始服用强效CYP3A抑制剂，则应将博瑞纳剂量减至每日一次口服50mg。
如果停止合用强效CYP3A抑制剂，则应将博瑞纳剂量（在停用强效CYP3A抑制剂的3个血浆半衰期
后）增至开始使用强效CYP3A抑制剂之前的剂量（见[药物相互作用]和[药代动力学]）。
针对氟康唑的剂量调整
避免博瑞纳与氟康唑合用（见[药代动力学]）。如果不能避免合用，则应将博瑞纳的起始剂量从每日一次口
服100mg减至每日一次口服75mg（见[药物相互作用]和[药代动力学]）。
肝损害
对于轻度肝损害的患者，不建议进行剂量调整（总胆红素≤正常值上限[ULN]伴AST>ULN，或者总胆红素>1至1.5×ULN伴任何AST）。尚未确定博瑞纳对于中度（总胆红素≥1.5至3.0×ULN伴
任何AST）或重度（总胆红素>3.0×ULN伴任何AST）肝损害患者的推荐剂量（见[药代动力学]）。
肾损害对重度（采用Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率[CLcr]为15至<30mL/min）肾损害患者给予博瑞纳时应将博瑞纳的起始剂量从每日一次口服100mg减至每日一次口服75mg。（见[药代动力学]）。
对于轻度或中度肾损害（采用Cockcroft-Gault公式估算的CLcr为30至89mL/min）的患者，不建议进行剂量调整（见[药代动力学]）。
[不良反应]
以下不良反应在说明书的其他部分进行描述：
?合用强效CYP3A诱导剂的严重肝脏毒性风险（见[注意事项]）
?中枢神经系统影响（见[注意事项]）
?高脂血症（见[注意事项]）
?房室传导阻滞（见[注意事项]）
?间质性肺病/非感染性肺炎（见[注意事项]）
?高血压（见[注意事项]）
?高血糖（见[注意事项]）
临床试验经验
由于不同的临床试验在不同的条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接和其他药物的临床试验中的不良反应率相比较，且未必反映实际临床应用中的不良反应率。
[注意事项]项下提供了在研究B7461001(N=327)和研究B7461006(N=149)中接受博瑞纳100mg每日一次给药的476名患者的数据。在476名接受博瑞纳的患者中，75％的患者暴露时间为6个月或更长，61％的患者暴露时间超过1年。在该合并性人群中，476名接受博瑞纳的患者中最常见的不良反应（≥20％）为水肿(56％)、周围神经病(44％)、体重增加(31％)、认知影响(28％)、疲乏(27％)、呼吸困难(27％)、关节痛(24％)、腹泻(23％)、情绪影响(21％)和咳嗽(21％)。476名接受博瑞纳的患者中最常见的3-4级实验室检查值异常（≥20％）为高胆固醇血症(21％)和高甘油三酯血症(21％)。
既往未接受过治疗的ALK阳性转移性NSCLC（CROWN研究）
在一项治疗既往未针对晚期疾病进行系统性治疗的ALK阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的随机、开放、阳性对照试验中，在149名ALK阳性NSCLC患者中评估了博瑞纳的性（见[临床试验]）。博瑞纳的中位暴露持续时间为16.7个月（4天至34.3个月），76％的患者接受了至少12个月的博瑞纳治疗。
接受博瑞纳治疗的患者中，有34％出现了严重不良反应；最常见的严重不良反应为肺炎(4.7％)、呼吸困难(2.7％)、呼吸衰竭(2.7％)、认知影响(2.0％)和发热(2.0％)。在接受博瑞纳治疗的患者中，有3.4％
出现了致死性不良反应，包括肺炎(0.7％)、呼吸衰竭(0.7％)、急性心力衰竭(0.7％)、肺栓塞(0.7％)和突然死亡(0.7％)。
6.7％的患者因不良反应而停用博瑞纳。导致停用博瑞纳的最常见不良反应为认知影响(1.3％)。在接受博瑞纳治疗的患者中，有49％因不良反应导致中断给药。导致博瑞纳中断给药的最常见不良反应为高甘油三酯血症(7％)、水肿(5％)、肺炎(4.7％)、认知影响(4.0％)、情绪影响(4.0％)和高胆固醇血症(3.4％)。在接受博瑞纳治疗的患者中，有21％因不良反应导致降低剂量。导致降低剂量的最常见不良反应为水肿(5％)、高甘油三酯血症(4.0％)和周围神经病(3.4％)。
表2和表3分别汇总了在研究B7461006中接受博瑞纳治疗的患者的最常见不良反应和实验室检查异常。
表2研究B7461006中接受博瑞纳治疗的患者发生的不良反应（所有NCICTCAE等级≥10％或
3-4级≥2％）*
*使用NCICTCAE4.03版对不良反应进行分级。
缩略词：NCICTCAE=美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准；SOC=系统器##官分类。
a情绪影响（包括情感障碍、情感易变、激越、愤怒、焦虑、双相I型障碍、抑郁情绪、抑郁、抑郁症状、欣快感、故意自残、易激惹、情绪改变、情绪波动、压力）。
b周围神经病（包括感觉迟钝、步态障碍、感觉减退、运动功能障碍、肌无力、神经痛、周围神经病、感觉异常、外周运动神经病变、外周感觉神经元病变）。
c认知影响（包括SOC神经系统疾病中的事件：失忆症、认知障碍、注意力障碍、记忆受损、精神损害；还包括SOC精神疾病中的事件：意识模糊状态、谵妄、定向障碍）。
d睡眠影响（包括失眠、梦魇、睡眠障碍、梦游症）
e视觉异常（包括复视、畏光、闪光幻觉、视物模糊、视觉敏感度减退、视力损害、飞蚊症）。
f肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
g水肿（包括水肿、外周水肿、眼睑水肿、面部水肿、全身水肿、局部水肿、眶周水肿、外周肿胀、肿胀）。
h疲乏（包括乏力、疲乏）。
i上呼吸道感染（包括上呼吸道感染）。
j皮疹（包括痤疮样皮炎、斑丘疹、皮疹）。
发生率在1％至10％之间的其他具有临床意义的不良反应为语言影响(6.7％)和精神影响(3.4％)。
表3研究B7461006中在≥20％的患者中较基线发生恶化的实验室检查值异常*
*根据NCICTCAE4.03版分级。
缩略词：ALT=丙氨酸氨基转移酶；AST=天冬氨酸氨基转移酶；CPK=肌酸磷酸激酶；GGT=γ谷氨酰转移酶；NCICTCAE=美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准；PTT=部分凝血活酶时间。
N=研究中至少接受过1次关注参数评估的患者例数。
aN=149(博瑞纳)。
AN=141（克唑替尼）。
bN=148(博瑞纳)。
BN=135（克唑替尼）。
cN=138(博瑞纳)。
既往接受过治疗的ALK阳性转移性NSCLC
下述数据反映了研究B7461001（一项多队列、非比较性试验）中295名接受博瑞纳100mg每日一次口服治疗的ALK阳性或ROS1阳性转移性NSCLC患者的暴露情况（见[临床试验]）。博瑞纳的中位暴露持续时间为12.5个月（1天至35个月），52％的患者接受了博瑞纳≥12个月的治疗。患者特征如下：中位年龄53岁（19至85岁），年龄≥65岁(18％)，女性(58％)，白人(49％)，亚裔(37％)，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态0或1(96％)。
最常见(≥20％)的不良反应为水肿、周围神经病、认知影响、呼吸困难、疲乏、体重增加、关节疼痛、情绪影响和腹泻；在≥20％的患者中出现的实验室检查值异常中，最常见的为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、贫血、高血糖、AST升高、低白蛋白血症、ALT升高、脂肪酶升高和碱性磷酸酶升高。
在这295名患者中，32％发生了严重不良反应；最常见的严重不良反应为肺炎(3.4％)、呼吸困难(2.7％)、发热(2％)、精神状态改变(1.4％)和呼吸衰竭(1.4％)。2.7％的患者发生致命的不良反应，包括肺炎(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、急性肺水肿(0.3％)、栓塞(0.3％)、外周动脉闭塞(0.3％)和呼吸窘迫(0.3％)。8％的患者因不良反应而停用博瑞纳。
导致停药的最常见不良反应为呼吸衰竭(1.4％)、呼吸困难(0.7％)、心肌梗死(0.7％)、认知影响(0.7％)和情绪影响(0.7％)。约48％的患者需要中断给药。导致中断给药的最常见不良反应为水肿(7％)、高甘油三酯血症(6％)、周围神经病(5％)、认知影响(4.4％)、脂肪酶升高(3.7％)、高胆固醇血症(3.4％)、情绪影响(3.1％)、呼吸困难(2.7％)、肺炎(2.7％)和高血压(2.0％)。约24％的患者因不良反应而至少需要降低一次剂量。导致降低剂量的最常见不良反应为水肿(6％)、周围神经病(4.7％)、认知影响(4.1％)和情绪影响(3.1％)。
表4和表5分别汇总了研究B7461001中接受博瑞纳治疗的患者的最常见不良反应和实验室检查异常。
表4研究B7461001中在≥10％的患者中发生的不良反应*
缩略词：NCICTCAE=美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准；SOC=系统器##官分类。
a情绪影响（包括情感障碍、情感易变、攻击性、激越、焦虑、抑郁情绪、抑郁、欣快感、易激惹、躁狂、情绪变化、情绪波动、人格改变、应激、自杀想法）。
b周围神经病（包括烧灼感、腕管综合征、感觉迟钝、蚊行感、步态障碍、感觉减退、肌无力、神经痛、周围神经病、神经毒性、感觉异常、外周感觉神经病变、感觉障碍）。
c认知影响（包括SOC神经系统疾病中的事件：失忆症、认知障碍、痴呆、注意力障碍、记忆损害、精神损害；还包括SOC精神疾病中的事件：注意力缺陷/多动症、意识模糊状态、谵妄、定向障碍、阅读障碍）。
d言语影响（包括失语、构音障碍、言语迟缓、言语障碍）
e睡眠影响（包括睡梦异常、失眠、梦魇、睡眠障碍、呓语、梦游症）
f视觉异常（包括失明、复视、畏光、闪光幻觉、视物模糊、视觉敏感度减退、视力损害、飞蚊症）。
g肌痛（包括骨骼肌疼痛、肌痛）。
h水肿（包括水肿、外周水肿、眼睑水肿、面部水肿、全身水肿、局部水肿、眶周水肿、外周肿胀、肿胀）。
i疲乏（包括乏力、疲乏）。
j上呼吸道感染（包括上呼吸道真菌感染、上呼吸道感染和上呼吸道病毒感染）。
k皮疹（包括痤疮样皮炎、斑丘疹、皮疹瘙痒、皮疹）。
发生率在1％至10％之间的其他具有临床意义的不良反应为精神影响(7％)。
表5研究B7461001中在≥20％的患者中发生的实验室检查值异常*

【博瑞纳期】
36个月。
【博瑞纳执行标准】
JX20220048。
【博瑞纳批准文号】
25mg：国药准字HJ20220040
100mg：国药准字HJ20220041

【博瑞纳生产企业】
企业名称：PfizerManufacturingDeutschlandGmbH
生产地址：BetriebsstatteFreiburg,Mooswaldallee1,79090Freiburg,Germany