罕见急性白血病，为什么髓外症状先被发现？

• 日期：2024/4/14
• 来源：蓝天 一嘉医课

混合表型急性白血病 （mixed phenotype acute leukemia, MPAL） 是一种罕见的急性白血病，是指抗原表达模式不明（即反映多个造血谱系）、无法明确归为某一谱系的急性白血病。根据WHO的定义，MPAL包括以前称为双系列白血病和双表型急性白血病的类型[1]。




MPAL很少表现为无白血病累及的孤立性髓外疾病，并且经常被误诊为非霍奇金淋巴瘤。一嘉医课肿瘤病例专栏，今天和大家分享1例以前纵膈肿块起病，最初诊断为原发性纵膈弥漫性大B细胞淋巴瘤，后明确为混合型急性白血病患者的诊疗过程 [2]，下面让我们一起来学习一下吧！





病例：以呼吸困难起病的年轻妇女




患者女性，32岁，主因“进行性呼吸困难、咳嗽和间歇性发热1月”起病，门诊胸部CT显示前纵膈肿物约9.5 cm，右侧中度胸腔积液，大量心包积液。患者入院后行心包穿刺术并引流650mL血性液体。

图1. PET/CT图像结果，诱导化疗前（a）和 化疗后（b）。






CT引导下纵膈肿物穿刺活检结果显示结构混乱伴有局灶性坏死，存在由CD19，BCL-2和c-MYC阳性的大细胞组成的非典型淋巴样浸润，CD5，CD10，CD20，CD30，CD34，BCL-6和MUM-1均为阴性，TdT染色尚不能明确阴性及阳性，Ki-67增殖指数为60%-70%。






荧光原位杂交试验结果显示MYC、BCL-2和BCL-6基因重排均为阴性，符合CD20阴性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），非生发中心来源，诊断符合原发纵膈DLBCL。




挑战：治疗后好转，短时间恶化




患者对症支持治疗后症状好转，短时间内再次出现呼吸困难。






胸部CT显示纵膈肿物直径增加至10.3cm，伴有心包浸润、左侧胸腔积液。实验室检查结果示：乳酸脱氢酶水平为273U/L，白细胞计数为11.7×103/μL，血红蛋白水平为12g/dL，血小板计数为 370×103/μL。






对此，以对症左侧胸腔穿刺引流，同时开始使用 R-DA-EPOCH（剂量调整的利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星）方案化疗。胸腔积液的流式细胞术结果显示：CD34，CD19，CD33，CD15，CD11b，CD11c和TdT阳性的细胞群（如图2 )，该细胞群部分表达细胞质CD22和细胞质CD79a，CD64表达倾向于阳性。






据此，该患者诊断调整为混合表型急性白血病 （mixed phenotype acute leukemia, MPAL）。

PET/CT扫描显示存在大量强烈高代谢性病灶：前纵膈肿块（9.8 cm）伴有心包受累，双侧胸膜肿块，纵膈、宫颈、腋窝和上腹膜后淋巴结肿大（如图1a）。

图2. 胸膜液上的流式细胞术结果显示 CD19、CD34、TdT、HLA-DR、CD11b 和 CD11c 阳性的细胞群。




治疗记录




该患者于DA-R-EPOCH化疗第2天停药，后完善骨髓穿刺、腰椎穿刺，基于形态学和流式细胞术，骨髓和脑脊液均为阴性，同时胸腔积液分子学检查BCR-ABL重排，FLT3基因突变，MLL基因重排和费城染色体样改变均为阴性。






后予以急性淋巴细胞白血病（ALL）CALGB10403方案的治疗，诱导治疗有效（如图1B)，后予以HyperCVAD（超大剂量环磷酰胺，长春新碱，多柔比星，地塞米松）进行2个周期的巩固治疗。

图1. PET/CT图像结果，诱导化疗前（a）和 化疗后（b）。






后患者接受了清髓性亲缘全相合异基因造血干细胞移植，并在移植后>6个月时仍处于缓解状态，该患者诊疗过程如表1。






表1 患者主要临床事件时间表

讨论




MPAL约占所有白血病的1%-4%。由于病例数量相对较少，关于MPAL真实发病率和生存率的确切数据有限，但与其他白血病相比，预后通常较差[3]。






与大多数白血病一样，MPAL诊断依赖于骨髓穿刺，通常会显示多个谱系的原始细胞数量增加。只有髓外改变而无外周血/骨髓受累的MPAL更是极为罕见[4,5]。目前，无骨髓浸润的MPAL患者报道例数为18例。






其中病例数较多的一项报告为11例儿科患者：7例B细胞/髓系MPAL，2例T细胞/髓系MPAL和2例B细胞/T细胞MPAL，所有病例均在标准ALL治疗后获得完全缓解[6]。另外一项报道显示1例成人B细胞/髓系MPAL病例，其移植后19个月仍处于缓解状态[4]。






这些病例的共同点为诊断比较困难，本文报道的病例同样面临诊断的难题。单纯髓外改变经常被误诊为其他淋巴瘤、尤因肉瘤或肿瘤，约占47%[7]。






根据2016年世界卫生组织淋巴与造血系统肿瘤分类，MPAL可以细分为以下几类[8]：






1.急性未分化白血病


2.MPAL与（9;22）（q34.1;q11.2）;BCR-ABL1


3.MPAL with t（v;11q23.3）;KMT2A重新排列


4.B/髓样，未特指型


5.T/髓样，未特指型






尽管由于病例相对较少，预后难以追踪，但 BCR-ABL基因重排的存在、MLL 基因（KMT2A）重排的存在以及T/髓系表型的患者预后较差[9-10]。






回顾性研究表明，MPAL患者使用 ALL方案比AML方案效果更好。






一项针对100名MPAL患者的研究表明，与AML方案相比，ALL方案具有更高的反应率（85% vs 41%）和更高的中位总生存期（139个月 vs 11个月）[11]。与 Ph染色体阳性ALL一样，对于具有费城染色体的MPAL患，建议加用酪氨酸激酶抑制剂。研究表明，对于首次缓解后的成年MPAL患者，与单独化疗相比，化疗后进行异基因造血干细胞移植能够改善患者的预后[12]，也有研究提出对于一部分患者（如早期微小残留疾病阴性，<40岁的患者接受儿科ALL治疗方案）单独化疗效果良好[13]。本文报道的病例患者接受了ALL样治疗方案，并且接受异基因造血干细胞移植，目前仍处于缓解期。






小结




本文报道了一个罕见的MPAL病例，表现为没有白血病受累，最初被误诊为原发性纵膈DLBCL，最终胸腔积液的流式细胞术对疾病进行明确的诊断，这表明，当组织样本有限时，流式细胞术的检查结果对于疾病的诊断至关重要。