中药在肾移植抗排斥反应治疗中的应用概况

• 日期：2009/9/19
• 来源：黎磊石,刘志红等

肾移植是挽救终末期肾病患者的重要手段之一，但排斥反应是导致移植物功能丧失的主要因素之一，有接近一半的患者在术后10年内因排斥反应丧失移植肾功能，还有一部分患者因并发症严重影响了生活质量，因此，探索高效、低毒、高选择性疗效的免疫抑制药物仍然是目前移植领域亟待解决的课题之一，目前我国肾移植术后的主要用药仍以西药为主，但也不乏应用中药而获得较好效果的范例，现就具有中药在肾移植中应用概况综述如下：

1.雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f;TW)具有显著而独特的抑制机体免疫反应的作用[1]。体内外实验均证实,雷公藤的免疫抑制作用主要是由其所含的环氧二萜内酯化合物决定的[2]。在雷公藤二萜化合物的各种单体中,雷公藤内酯醇(Triptolide)抑制淋巴细胞功能的作用最强[3],能有效地预防同种异体大鼠肾移植术后的急排反应,减轻急性排斥反应的组织病理损伤程度,明显延长同种异体移植物的存活时间[4]。Wang J等[5]等进行了这样的实验研究，在BN大鼠-Lewis大鼠心脏及肾脏移植中分别应用PG27、CsA 或同时应用两种药物腹腔注射或灌胃，其结果显示：PG27腹腔注射10-30 mg/kg/day，连续16天，可以使受体心脏平均存活时间从7天增加到18-22天。口服给药也一样有效，连续灌胃50天，使受体心脏移植物的平均存活时间延长到100天以上。以20-30mg/kg/d剂量灌胃，使受体肾移植物的存活时间从7天增加到36.5-77天。连续以30mg/kg/d剂量灌胃52天可使受体肾移植物存活时间突破200天。如果将PG27与CsA合用效果更佳，同时发现，PG27的衍生物PG490-88也具有同样的免疫抑制作用。在进一步的研究中发现，单用环孢素可以抑制特异性的淋巴细胞抗体IgG的反应,但不能抑制IgM的反应性，后者可能是产生异种移植排斥反应的主要抗体，如果将环孢素与PG27合用，对两种抗体的反应性均有明显的抑制作用，证明雷公藤P27与环孢素有明显的协同作用[6]。季曙明等【7】通过观察雷公藤防治尸体肾移植术后急性排斥反应的作用,来验证雷公藤免疫抑制在抗排斥反应中的疗效。39例肾移植患者接受雷公藤治疗,根据服用雷公藤剂量的不同分为双倍剂量组(n=20,2mg/kg.d-1)和常规剂量组(n=19,1mg/kg.d-1)。以同期未接受雷公藤治疗的肾移植患者作为对照(n=40)。所有患者均无合并感染、环孢素肾中毒和手术并发症的情况。结果显示双倍剂量组患者术后1个月和3个月内无一例急排的发生,其对照组急排发生率分别高达25%～45%。常规剂量组术后1个月和3个月内仅各有1例急排的发生。同期对照组急排发生率为15%～35%。术后满3年的雷公藤常规剂量组,3年移植肾存活率为89.5%,显著高于其对照组移植肾65.0%的3年存活率，此外,长期服用雷公藤未有严重感染等并发症的增加。　

雷公藤多甙则是雷公藤的另一种独立成分。钱叶勇等【8】在动物实验中证实,雷公藤多甙可以抑制大鼠脾淋巴细胞的转化,并有抑制外周血中白细胞介素2受体的作用,虽其抑制作用不如环孢素Ａ(CsA),但与ＣｓＡ合用有协同作用。在大鼠肾移植研究中,用雷公藤多甙30mg.kg-1d-1，灌胃，持续用药至动物死亡。受者的存活时间平均为18天左右,较对照组的7天有明显提高,如同时合用ＣｓＡ,则可提高到34天。但有一定的毒性，可导致实验动物的白细胞减少、肝肾功能损伤及生精细胞破坏等。钱叶勇等【9】进一步观察了雷公藤多甙(T1)在51例尸体肾移植受者临床的应用效果，51例受者肾移植术后服用环孢素4-6mg.kg-1.d-1、硫唑嘌呤1.5-2mg.kg-1.d-1、泼尼松10-15mg/d治疗中，10例出现外周血外细胞减少时以T1（剂量不详）替代硫唑嘌呤,另外8例出现频繁的急性排斥反应并难以控制，16例出现慢性排斥反应、血肌酐持续升高时分别加服T1,白细胞减少的受者于加服T1后3-12天恢复正常水平，平均12.4天，反复出现急性排斥反应的受者在加服T1后排斥频率明显降低，加服T1前每例平均观察4.1个月时间，发生急性排斥反应平均为5.2次，加服T1后每例平均通过14.5个月的观察，发生急性排斥反应平均为2.3次/例；16例慢性排斥反应的受者加服T1后血肌酐明显下降者3例，显效率为18.8%，血肌酐持续稳定者7例，有效率43.8%，6例效果不佳，占37.4%。

雷公藤一般副反应小,来源丰富,价格低廉,临床应用时可以考虑适量减少CsA的用药剂量,或者替代Aza,在部分移植领域的应用是中国医学的一个特色。

2.冬虫夏草

张肖红等【10】的研究指出一定浓度的虫草类及其菌丝培养物(拟青霉)具有较明显的抗排斥作用,其作用环节为抑制了ＩＬ—2活性,并使Ｔ淋巴细胞的免疫应答反应受到抑制。此外,拟青霉能抑制ＰＨＡ刺激的Ｔ淋巴细胞的增殖转化反应,使Ｔ淋细胞对刺激物的免疫应答水平降低。管德林等【11】在动物实验的结果中证实，人工培养冬虫夏草（Q80)可延长小鼠移植皮片的存活时间,延长大鼠异位心脏移植及肾移植的存活期，与CsＡ合用有协同作用。百令胶囊是人工培养的冬虫夏草菌丝,是经微生物工程方法制成的中药制剂,具有调节机体免疫的作用而没有明显毒副作用。于惠元等【12】在临床上的应用中证实百令胶囊可以替代Aza,与CsA、泼尼松组成新的三联用药，百令胶囊的剂量为1～2ｇ,每天3次，该三联用药方案与由ＣｓＡ、Aza及泼尼松组成的常规三联用药相比较,肾移植后的人/肾1年存活率分别为100%/85.7%和100%/83.3%,其差异不显著。对该组患者进行免疫学测定,两组在白细胞吞噬能力及Ｔ淋巴细胞亚群的差异也不显著。百令胶囊的副作用小,替代Aza后,可减轻后者引起的白细胞减少及肝功能损伤。邓超雄等【13】观察了百令胶囊在肾移植术后白细胞减少、肝功能损害及环孢素Ａ血浓度异常时的作用。结果白细胞减少及肝功异常者均恢复正常,环孢素Ａ血浓度偏低者无急性排斥反应,环孢素血浓度高者亦未出现肾中毒,其结论是百令胶囊作为一种具有双向免疫调节作用的中药制剂,在作为辅助性抗排斥药的同时,对肾移植术后的多种并发症有治疗作用。任吉忠等【14】研究百令胶囊在肾移植术后早、中期的免疫抑制作用,将肾移植患者分为3组:Ａ组为百令胶囊+强地松+环孢素、Ｂ组为百令胶囊+强的松+环孢素+硫唑嘌呤,Ｃ组为强的松+环孢素+硫唑嘌呤。其结果:1.急性排斥发生情况:Ａ组16.5%(33/200),Ｂ组11.79%(33/280),Ｃ组16%(16/100)。2.肝功能损害情况:Ａ组18.5%,Ｂ组21.07%,Ｃ组25%。3.白细胞下降:Ａ组无,Ｂ组12例,Ｃ组8例。4.慢性排斥(ＣＲ)的治疗情况:Ａ、Ｂ组在使用百令胶囊后尿中24小时蛋白漏出量较Ｃ组减少或显著减少,血清肌酐明显回落。研究提示百令胶囊具有良好的预防急性排斥作用,可保护肝细胞免受药物、肝炎病毒的损害作用,对ＣＲ具有一定的治疗作用,能提高移植物的长期存活率。冬虫夏草中含有丰富的游离氨基酸、核苷和微量元素等,在移植物肾病时所缺乏的几种游离氨基酸,特别是支链氨基酸在虫草醇提取液中含量均较高,这可能是虫草能改善肾细胞内外氨基酸代谢紊乱的原因之一;虫草能抑制骨骼肌蛋白的分解,促进肝脏和肌肉组织的蛋白合成亦可能与虫草富含游离氨基酸有关,业已证明亮氨酸为细胞内蛋白酶的强有力抑制剂,可抑制蛋白分解，百令胶囊对慢性排斥反应发挥治疗作用的原因亦基于此两点【15】。应该指出的是冬虫夏草不等于百令胶囊,人工合成与各地天然中药是否完全一样,缺少研究结果和报告，其主要作用成份有待进一步研究。

3.中华眼镜蛇蛇毒

已有不少报道,将纯化的眼镜蛇毒因子(ＣＶＦ)应用于豚鼠到大鼠以及猪到狒狒的异种移植,发现均能克服超急性排斥反应,并显著延长移植物的存活时间,最后因发生延迟性异种排斥反应而使移植物功能丧失[16-18】。理想的ＣＶＦ应该是高活性,且无明显毒副作用,其活性主要与眼镜蛇种类有关。另外,ＣＶＦ必须纯化,以降低其混杂的其它成分的毒副作用。　ＣＶＦ有良好的清除补体的作用,且未见明显副作用;使用ＣＶＦ可克服猪到狒狒的异种心脏移植超急性排斥反应的发生，郭泽雄【19】等观察了中华眼镜蛇毒对豚鼠到大鼠的异种移植超急性排斥反应的影响。发现中华眼镜蛇毒能延长移植肾存活时间,降低受体血清Ｃ3水平,减轻移植肾病理损害。作为补体抑制剂中华眼镜蛇毒能有效抑制异种超急性排斥反应。

4、丹参

肾移植术后大多数症状属中医的瘀血范畴，动物实验证实丹参有活血化瘀作用，并能改善肾缺血、改善血液循环和“瘀血肾的微循环”，从而提高了移植肾组织血液中摄氧能力，可加速其修复过程，有利于抗排斥的协同效应。伍锟【20】等观察丹参在肾移植术后急性血管性排斥反应治疗中的作用。将81例肾移植术后发生急性血管排斥反应患者,随机分成两组,对照组单纯予以常规甲基强的松龙冲击,治疗组在此基础上加用丹参注射液30ｍｌ加入5%葡萄糖盐水250ｍｌ中静脉滴注治疗,总疗程为14ｄ。分别监测患者血尿素氮(ＢＵＮ)、血清肌酐(ＳＣｒ)、肌酐清除率(ＣＣｒ)、尿蛋白定量、Ｎ 乙酰 β Ｄ氨基葡萄糖酶(ＮＡＧａｓｅ)、Ｄ 二聚体(Ｄ Ｄ)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ＡＮＣＡ),　以患者ＳＣｒ稳定下降20%以上,或ＣＣｒ上升20%以上,临床症状减轻或消失为有效标准、ＳＣｒ下降<20%或上升,或ＣＣｒ上升<20%或下降,临床症状无改善为无效标准。结果与治疗前相比,两组ＳＣｒ、ＢＵＮ、尿蛋白及ＣＣｒ均有明显改善(Ｐ<0.01或Ｐ<0.05)。两组间比较,丹参组对ＮＡＧａｓｅ和ＤＤ水平的改善及总有效率均较对照组高(Ｐ<0.01或Ｐ<0.05)。两组治疗均显著降低ＡＮＣＡ水平,但两组间比较无明显差异。其研究结论是丹参能够提高免疫抑制剂对急性血管性排斥反应冲击治疗的疗效。进一步的研究中提示Ｄ Ｄ作为纤维蛋白单体最简单降解产物,在血管性排斥中是增高的,提示体内高凝状态和纤溶亢进,其影响肾内微循环变化,有导致肾内微血栓形成的可能。ＮＡＧａｓｅ是肾小管溶酶体酶,其活性增加反映出肾实质损伤。丹参治疗后能显著减少二者的滴度,其机制与其调