森得宁/托卡朋片

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【通 用 名】 托卡朋片
【商 品 名】 森得宁
本品主要成份为托卡朋，其化学名称为：3,4-二羟基-4''-甲基-5-硝基苯基苯甲酮。
【性    状】本品为着色的薄膜衣片，除去包衣后显黄色。
【适 应 症】本品用于接受左旋多巴和卡比多巴联合治疗的原发性帕金森病的辅助治疗。
【用法用量】口服。推荐剂量为100mg一日三次。作为左旋多巴／卡比多巴治疗的叠加用药。
托卡朋片一日口服三次。白天的第一剂应与左旋多巴制剂白天的第一剂同时服用，此后约间隔6和12小时再服药。托卡朋片可与或不与食物同服，它可与左旋多巴/卡比多巴的常释和缓释剂型合用。
在临床试验中,如果患者每日左旋多巴剂量超过600mg或在治疗开始前有中度或重度的运动障碍,则大多数患者需减少其每日左旋多巴剂量。
伴有肝功能或肾损伤的患者:因服用本品有损害肝脏的危险，任何有肝脏疾病的患者均不能服用本品。因此，开始服用本品时患者的SGPT/ALT 或SGOT/AST 均不得超过正常值的上限或者肝功能有其他异常改变。
对于轻度或中度肾损伤者无需作剂量调整，重度肾功能损伤的患者需使用本品时，应极为慎重。对于肌酐清除率低于 25mg/min 的患者的托卡朋用药安全性尚未确定。
【药理毒理】
药理作用
托卡朋是一种选择性和可逆性的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。COMT的功能是清除有生物活性的儿茶酚及其它一些羟基代谢物，在脱羧酶抑制剂存在时，COMT为大脑和外周左旋多巴转化为3-甲基-4-羟基-L-苯丙氨酸（3-OMD）的主要代谢酶。
托卡朋的确切作用机制尚不清楚，但很可能与其抑制COMT并改变左旋多巴的血浆药代动力学特点有关。当托卡朋与左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂（如卡比多巴）联合使用时，血浆左旋多巴水平较单用左旋多巴和芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂时的维持时间更长，可能因此导致大脑中更持久的多巴胺能激活，从而对帕金森氏病人的体征和症状产生更强的缓解作用，并增加左旋多巴的不良作用，有时需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋进入中枢神经系统的量很小，但在动物上已表现出对中枢COMT活性的抑制作用。
毒理研究
遗传毒性：在代谢激活条件下，托卡朋的体外小鼠淋巴/胸苷激酶试验具有致染色体畸变作用。在Ames试验、体外V79/HPRT基因突变试验或程序外DNA合成试验上，托卡朋未显示致突变作用。在体外培养的人淋巴细胞或体内小鼠微核试验上未见致染色体畸变作用。
生殖毒性：托卡朋大鼠给药剂量达300mg/kg/d(以mg/m2计，为人用剂量的5.7倍)时，对生育力及一般生殖行为未见影响。
器##官形成期怀孕大鼠和家兔托卡朋给药剂量分别为300mg/kg/day和400mg/kg/day(以mg/m2计，分别为推荐日临床用量的5.7和15倍)时未见致畸作用。但是，100mg/kg/day及以上剂量时，家兔的流产率增加。大鼠300mg/kg及家兔400mg/kg剂量下可见母体毒性（体重增加减少、死亡）。雌性大鼠妊娠末期及哺乳期给予托卡朋250/150mg/kg/day（妊娠末期由于母体的高死亡率，剂量由250降至150mg/kg/day），出现窝仔数减小、雌性仔鼠生长和学习能力受损。
临床上往往将托卡朋与左旋多巴/卡比多巴联合使用，后者已知可引起家兔内脏及骨骼畸形。怀孕家兔器##官形成期联合给予托卡朋（100mg/kg/day）与左旋多巴/卡比多巴（80/20mg/kg/day）后，与左旋多巴/卡比多巴单独应用比较，胎仔畸形发生率（主要是外部和足指骨骼缺陷）增加。此时托卡朋的暴露量（以AUC计）为人预期的0.5倍，左旋多巴的血浆暴露量高于治疗条件下人的6倍。在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，托卡朋（10、30和50mg/kg/day）与左旋多巴/卡比多巴（120/30mg/kg/day）联合使用及左旋多巴/卡比多巴单独应用，结果胎仔体重降低，此时托卡朋的暴露量为人预期的0.5倍或更高，左旋多巴的暴露量为人预期的21倍或更高。单独给予托卡朋剂量高达50mg/kg/day(为人预期血浆暴露量的1.4倍)时未出现胎仔体重降低。
动物研究显示，托卡朋可经雌性大鼠乳汁分泌。尚不知托卡朋是否经人乳分泌。由于许多药物有在人乳中分泌，哺乳妇女应慎用。
致癌性：采用掺食法进行了托卡朋大、小鼠的致癌性研究。小鼠给药剂量为100、300、800mg/kg/day(相当于推荐日临床用量600mg时暴露量的0.8、1.6和4倍)，给药周期为80（雌性）或95（雄性）周。大鼠给药剂量为50、250和450mg/kg/day(雄性大鼠托卡朋暴露量为人暴露量的1、6.3和13倍，雌性大鼠的为1.7、11.8和26.4倍)，给药周期为104周。在暴露量相当于人的26.4倍时，雌性大鼠子宫腺癌的发生率增加。有证据显示大鼠出现了肾小管损伤和肾小管肿瘤形成。中、高剂量组雌性大鼠肾小管细胞腺瘤的发生率低,中、高剂量组雄性和高剂量组雌性大鼠出现了肾小管细胞癌, 其中高剂量组雄性大鼠出现具有统计学意义的增加。暴露量为人暴露量的1(雄性)或1.7(雌性)倍时, 未见有肾肿瘤。
【药代动力学】
托卡朋的药代动力学在50mg至 400mg剂量范围内呈线性，这不依赖于左旋多巴/卡比多巴联合给药。托卡朋的清除半衰期是2至3小时，且无明显药物蓄积。在100mg或200mg一日三次的剂量时，Cmax分别约为3μg/ml和6μg/ml。
吸收:托卡朋吸收迅速，其Tmax约为2小时。口服后，绝对生物利用度约65%。在给予托卡朋之前1小时或之后2小时内进食可降低相对生物利用度10%至20%。
分布:托卡朋的稳态分布容积很小(9L)，因其高血浆蛋白结合率而不广泛分布入组织。在0.32至210μg/ml的浓度范围内，其血浆蛋白结合率>99.9%。体外试验已经显示托卡朋主要与血清白蛋白结合。
代谢和清除:托卡朋在排泄之前几乎完全被代谢，在尿中仅发现很小量(占使用剂量的0.5%)的原形。托卡朋的主要代谢途径是葡萄糖醛酸化；与葡萄糖醛酸轭合而失活。此外，这种化合物被儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）甲基化成为3-氧-甲基-托卡朋，托卡朋被代谢成为一种初级醇(甲基羟化)，随后再被氧化成羟酸，体外试验提示可能被细胞色素P450 3A4和P4502S6所催化。仅在很小的程度上降解成胺及随后发生N-乙酰化作用。口服14C标记的托卡朋后，60%的标记物随尿排出，40%随粪便排出。托卡朋是一种低排泄率的药物(排泄率=0.15%)，它具有中等度的系统清除率，约7L/小时。
特殊人群:托卡朋的药代动力学在不同性别、年龄、体重和种族中无明显差异。
肾损害:尚未特别在肾脏损害患者中进行托卡朋的药代动力学研究,然而,在临床试验期间, 已用群体药代动力学方法调查了肾功能与托卡朋药代动力学的关系。400多例患者的资料已经肯定在很宽的肌酐清除率范围内(30ml/min至 130ml/min),托卡朋的药代动力学不受肾脏功能的影响。这一点可由下列事实加以解释, 即仅有可忽略不计的未经变化的托卡朋(0.5%)随尿排出。托卡朋的葡萄糖醛酸轭合物主要随尿排出, 但也随胆汁排出,这种稳定的、无活性的代谢产物的积累,对于肌酐清除率在25ml/min以上肾损害患者, 不会构成威胁(见用法用量)。由于托卡朋有很高的蛋白结合率,血液透析不会明显清除托卡朋。
据文献报道在健康老年志愿者中进行托卡朋的药代动力学及药效学的研究结果表明，每次口服托卡朋200mg，每天三次，Cmax为6 ～ 7mg·L-1，AUC约为24～27mgL-1·h-1；其药代动力学呈线性相关，且吸收和清除都很快，终末半衰期的为2小时。
【禁忌症】
⒈患肝脏疾病的患者以及目前SGPT/ALT 或SGOT/AST超过正常值上限的患者禁用本品；
⒉严重肾功能损害的患者禁用本品；
⒊对托卡朋及本品中任何其它成份过敏者禁用本品；
⒋具有非创伤性横纹肌溶解病史的患者禁用本品；
⒌在某些疾病状态下曾出现过高热和意识模糊的患者禁用本品
⒍服用托卡朋片时，不应与非选择性单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼及反苯环丙胺）合用。
⒎服用托卡朋片时，不应同时加用单胺氧化酶A抑制剂和单胺氧化酶B抑制剂。
【注意事项】
⒈肝功能：据国外文献报道，托卡朋在国外上市后的临床应用中发现有导致患者严重的、致命的、急性的肝细胞损害的情况，因此，在选择给予托卡朋片治疗的患者时，应极为慎重。在开始用药前，首先检查患者的血清SGPT/ALT 和SGOT/AST，确定基础水平，然后在治疗的第一年应每两周检查一次SGPT/ALT 和SGOT/AST，以后的6个月里每4周检查一次，此后每8周检查一次。如果一旦超过正常上限或出现肝功能损伤的临床症状及体征(持续性恶心、乏力、厌食、黄疸、尿色加深、搔痒及右上腹不适等)，应立即停药。
⒉低血压/晕厥：托卡朋可增加左旋多巴的生物利用度，因而可增加直立性低血压的发生率，需注意。尤其对曾有过低血压/晕厥发作史的患者，应更为谨慎。患者不要从坐或躺姿快速抬高体位，尤其已经保持这种姿势很长时间，更不能迅速转变体位，以防出现晕厥。
⒊腹泻：服用托卡朋后可能会出现不同程度的腹泻，通常在服药后6至12周出现，但部分患者也可能提前或延迟。服药期间如出现中至重度的腹泻患者，需停药。
⒋幻觉：在服用托卡朋的患者中可能出现幻觉，需注意监测。一旦发生幻觉，可通过减少左旋多巴的用量达到改善，如仍无明显好转，则需停药。
⒌运动障碍、肌张力降低、恶心及其它与左旋多巴有关的不良反应：服用托卡朋时，患者会感觉与左旋多巴有关的不良反应加重。减少左旋多巴的剂量时，这些不良反应往往会减轻。
⒍若停用托卡朋片，医生应考虑增加患者每日左旋多巴的剂量，防止发生神经抑制性恶性综合症。
⒎尿液变色：托卡朋片及其代谢物呈黄色，可引起患者尿色无害性加深。
⒏在服用托卡朋片期间，可能出现反应力下降，不要驾车或操作复杂机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】目前尚无充分的托卡朋用于孕妇的临床研究资料，因此，其用于孕期的安全性和有效性尚不明确，不应使用。
动物实验显示托卡朋片可分泌入母乳，因此，哺乳期的妇女如需服用托卡朋时应停止哺乳。
【儿童用药】尚无资料证明托卡朋片可用于儿科患者。
【药物过量】一旦出现过量，患者可出现恶心、呕吐和头晕等多种表现，目前尚未发现托卡朋的特效拮抗剂。针对其过量应按照药物过量的常规处理原则进行对症、支持治疗。血液透析可能无效。
【规    格】100mg*12片/盒
【贮    藏】遮光、密闭、干燥处贮存。
【生产企业】河北德信润生制药有限公司