艾力雅（阿柏西普眼内注射溶液）

• 链接：https://www.nbdyf.com/yaopinmulu/15060.html

【艾力雅药物名称】
通用名称: 阿柏西普眼内注射液
英文名称: Aflibercept Intravitreous Injection
商品名称: 艾力雅

【艾力雅成分】
活性成份为阿柏西普。通过重组 DNA 技术由中国仓鼠卵巢（CHO）K1 细胞生产的融合蛋白，该融合蛋白是由人血管内皮生长因子受体（VEGFR）胞外结构 域（即 VEGFR1 Ig2 区和 VEGFR2 Ig3 区）与人 IgG1 的 Fc 结构域融合后形成的同 源二聚体糖蛋白。

辅料为聚山梨酯 20、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、氯化钠、蔗糖和注射用水。

【艾力雅性状】
澄清、无色至淡黄色的等渗溶液。

【艾力雅适应症】
本品适用于治疗成人的：

• 新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）；

• 糖尿病性黄斑水肿（DME）。

【艾力雅规格】
40mg/ml,每瓶可抽取体积为0.1ml,相当于4mg阿柏西普

【艾力雅用法用量】
本品仅供眼玻璃体内注射用。

必须且只能由具备丰富玻璃体内注射经验的医生注射本品。

剂量

新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性

本品的推荐剂量为 2 mg 阿柏西普，相当于 50 微升。

本品治疗方式为初始 3 个月，连续每月注射一次，然后每两个月注射一次。 注射间期内无需进行监测。

在使用本品治疗 12 个月之后，可根据视力和/或解剖学结果延长治疗间隔。如按照治疗和延迟给药方案，可将治疗时间间隔逐步延长以维持稳定的视力和/或解剖学结果，但目前还没有足够的数据支持在此类给药间隔时长方面所得出的结论。 如果视力和/或解剖学结果出现恶化，则应缩短治疗时间间隔。

因此，应由治疗医生确定监测时间安排，而且可能比既定的注射时间更频繁。

糖尿病性黄斑水肿（DME）

本品的推荐剂量为 2 mg 阿柏西普，相当于 50 微升。

本品治疗方式为初始 5 个月连续每月注射一次给药，然后每两个月注射一次。 注射间期内无需进行监测。

本品治疗 12 个月后，可根据视力和/或解剖学结果延长治疗间隔。如按照治疗和延迟给药方案，可将治疗时间间隔逐步延长以维持稳定的视力和/或解剖学结果，但目前还没有足够的数据支持在此类给药间隔时长方面所得出的结论。如果视力 和/或解剖学结果出现恶化，则应缩短治疗时间间隔。

因此，应由治疗医生确定监测时间安排，而且可能比既定的注射时间更频繁。

如果视力和解剖学结果提示患者没有从继续治疗中获益，则需要终止治疗。

特殊人群

肝功能和/或肾功能损伤

尚未在肝功能和/或肾功能损伤的患者中专门针对本品开展特定研究。

现有数据表明，无需在这些患者中调整本品剂量（详见【药代动力学】）。

老年人群

无须特殊考虑。75 岁以上糖尿病性黄斑水肿（DME）老年患者使用本品的经验有限。

儿童与青少年（18 岁以下）

尚未在儿童和青少年中确立本品的安全性和有效性。尚未在患有新生血管（湿性）nAMD 和 DME 的儿科人群中使用过本品。

给药方法

须由具备丰富玻璃体内注射经验的医生按照医学标准和相关指南执行玻璃体内注射。一般而言，必须确保充分麻醉和无菌，包括使用局部广谱抗生素（如： 在眼周皮肤、眼睑和眼表面使用聚维酮碘）。推荐使用外科手术的手部消毒、无菌手套、无菌手术单和无菌开睑器（或类似器具）。

应从角巩膜缘后 3.5-4.0 mm 处，对准眼球中心进针，避免水平进针伤及晶状体，直至进入玻璃体腔。然后给予本品 0.05 ml；后续注射应在不同的巩膜部位进行。

玻璃体内注射之后应立刻监测患者的眼内压是否升高。适宜的监测措施可包括视神经乳头灌注检查或眼压测量。如必要，应配有无菌设备进行穿刺。

玻璃体内注射后，应告知患者及时报告提示眼内炎的任何症状（如：眼痛、眼睛红肿、畏光、视物模糊）或视网膜脱离的任何症状。

每瓶注射液仅可用于单眼单次治疗。

每瓶注射液中含有的剂量超出了推荐使用剂量（2 mg 阿柏西普）。瓶中的可抽取体积（100 微升）不会全部用完。注射之前应排出多余液体。注射瓶中全部液体将导致药物过量。缓慢推动柱塞可以将气泡与多余药物一同排出，此时圆顶柱塞的圆柱体基底与注射器上的黑色给药线对齐（相当于50微升，即：2 mg阿柏西普）。

注射之后，必须丢弃任何未使用的产品。

关于给药前药物的处置，详见【注意事项】。

西林瓶的使用说明

1. 取下塑料盖并对瓶子的胶塞外部进行消毒。

2. 将盒中提供的 18 G、5 微米过滤针头连接于 1ml 无菌鲁尔接头注射器。

3. 将过滤针头插入到瓶胶塞中央位置，直至针头完全进入瓶中并且尖端到达瓶子底部或底部边缘。

4. 无菌环境下，将本品瓶中的所有内容物抽入到注射器中，保持瓶子处于正立位置，稍微倾斜，以便于完全吸出。为了防止进入气泡，确保过滤针头的斜角浸没在液体中。在抽吸过程中保持瓶子倾斜，确保过滤针头的斜角 浸没在液体中。

5. 当瓶子抽空时，确保柱塞杆充分抽回，以完全排空过滤针头。

6. 取下过滤针头并恰当处置。 备注：过滤针头不能用于玻璃体内注射。

7. 使用无菌技术，将 30 G x ½ 英寸注射针头牢固安装在鲁尔注射器尖端上。

8. 将注射器与针头朝上，检查注射器是否有气泡。如果有气泡，用手指轻轻 敲打注射器，直至气泡升至顶部。

9. 轻轻按压柱塞杆，以排出所有气泡同时排出过量本品，这时柱塞头与注射器上标记 0.05 ml 的刻度对齐。

10. 每瓶仅供单次使用。如果对侧眼需要治疗，必须使用一瓶新的注射溶液， 并且对侧眼在给予本品之前要更换无菌区、注射器、手套、手术单、开睑 器、过滤器和注射针。 应按照当地法规处置任何未使用的药物或废弃材料。

【艾力雅不良反应】
安全性特征总结

在 8 项 III 期临床研究中，共计 3,102 位患者组成了安全性人群。其中，2,501 位患者接受了本品推荐剂量（2 mg）的治疗。

玻璃体内注射本品时，出现与注射操作相关的研究眼眼部严重不良反应的频 率不到 1/1,900。这些严重不良反应包括盲、眼内炎、视网膜脱离、外伤性白内障、 白内障、玻璃体出血、玻璃体脱离、眼内压升高（详见【注意事项】）。

最常见的不良反应（在接受本品治疗的患者中，发生率至少为 5%）为结膜出 血（25%）、视力下降（11%）、眼痛（10%）、白内障（8%）、眼内压升高（8%）、 玻璃体脱离（7%）、玻璃体飞蛾症（7%）。

不良反应列表

下述安全性数据包括源自 8 项 III 期临床研究适应症为新生血管（湿性）nAMD （年龄相关性黄斑变性）、CRVO（视网膜中央静脉阻塞）、BRVO（视网膜分支静脉阻塞）、DME（糖尿病性黄斑水肿）及 mCNV（病理性近视继发脉络膜新生血管） 且与注射操作或药物具有潜在因果关系的所有不良反应。

按系统器##官分类及频率列出了不良反应。频率的定义如下：

非常常见（≥1/10），常见（≥1/100，<1/10），少见（≥1/1,000，<1/100），罕 见（≥1/10,000，<1/1,000）。

在每个频率组中，按照严重程度的高低，降序排列药物不良反应。

表 1：III 期临床试验（多个适应症包括 nAMD 和 DME 的 III 期临床试验的合并数据）或者上市后监测期间报告的所有治疗期间出现的药物不良反应 

 

*该不良反应已知与新生血管（湿性）nAMD 相关。仅在新生血管（湿性）nAMD 研究中观察到。

**培养物阳性眼内炎和培养物阴性眼内炎。上市后监测期间有严重眼内炎症的报告。

*** 上市后监测阶段报告的超敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹以及几例个别的严 重过敏/过敏样反应。

选定不良反应的描述

在年龄相关性 AMD 的 III 期临床研究中，接受抗血栓药物治疗的患者结膜出的发生率增加。接受雷珠单抗治疗的患者和接受本品治疗的患者之间，发生率的增加相当。

动脉血栓栓塞事件（ATEs）是与全身性 VEGF 抑制存在潜在相关性的不良事件。玻璃体内注射 VEGF 抑制剂后，理论上存在发生卒中及心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险。

在 nAMD、DME 等多个眼底疾病人群的临床试验中，观察到的动脉血栓栓塞事件的发生率较低。在各适应症研究中，阿柏西普组与相应对照组之间未见明显 的组间差异。

同所有的治疗性蛋白质药物一样，接受本品治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。

【艾力雅禁忌】
对活性成份阿柏西普或本品中任一辅料过敏。

活动性或疑似眼部或眼周感染。

严重的活动性眼内炎症。

【艾力雅注意事项】
与玻璃体内注射相关的反应

玻璃体内注射，包括玻璃体内注射本品，都可能引起眼内炎、眼内炎症、孔源性视网膜脱离、视网膜破裂以及医源性外伤性白内障（详见【不良反应】）。使 用本品时，必须始终使用合格的无菌注射技术。此外，注射后一周内应对患者进行监测，以便在出现感染时能够及早给予治疗。应指导患者在出现任何提示有眼内炎的症状、视网膜脱离或上述任何事件的情况下及时进行报告。

眼内压升高

玻璃体内注射后的 60 分钟内，包括玻璃体内注射本品，曾观察到眼内压升高（详见【不良反应】）。既往有报道过反复玻璃体内给予血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂后眼内压持续增加。对于青光眼控制不佳的患者，需要采取特殊预防措施（当眼内压大于等于 30 mmHg 时，不得注射本品）。因此，在所有情况下，必须监测眼内压和视神经乳头的血流灌注，并进行恰当处理。

免疫原性

作为治疗用蛋白质药物，本品有潜在的免疫原性（详见【不良反应】）。在 III 期临床试验中，治疗前本品各组的免疫反应发生率均约为 1%至 3%。给予本品后24-100 周，患者中的本品抗体检出率也相似。患者中无论有无免疫反应对本品的疗效或安全性无影响。应告知患者报告眼内炎的任何体征或症状，如：疼痛、畏光或发红，这可能是过敏反应的临床体征。

全身反应

曾有玻璃体内注射VEGF抑制剂之后出现全身不良事件的报告，包括非眼部出血和动脉血栓栓塞事件（动脉血栓栓塞事件定义为非致死性卒中、非致死性心肌梗死或血管性死亡，包括不明原因的死亡）。在新生血管（湿性）nAMD研究中，合并本品治疗组在第一年的血栓栓塞事件发生率为1.8%（32/1824位患者）。在DME研究中，从基线至52周本品联合治疗组患者的动脉血栓栓塞事件发生率为3.3% （578例中的有19例），对照组为2.8%（287例中的有8例）；从基线至100周本品联合治疗组患者的动脉血栓栓塞事件发生率为6.4%（578例中的有37例），对照组为4.2%（287例中的有12例）。在理论上这些事件可能与VEGF抑制有关。在过去6个 月有中风或短暂脑缺血发作或心肌梗死的DME患者中使用本品的安全性数据有限。因此对这些患者的治疗应谨慎。

其它

如针对新生血管（湿性）nAMD、DME 的其他玻璃体内抗-VEGF 治疗，如下情况亦具有适用性：

• 对使用本品进行双眼同时治疗的安全性和有效性，尚未进行系统研究（详见 【临床试验】）。如果同时进行双侧眼治疗，可能会导致全身暴露量增加，从而有可能增加全身不良事件的风险。

• 合并使用其他抗 VEGF（抗血管内皮生长因子）类产品。 • 尚无本品与其他抗 VEGF 类产品（全身或眼部）合并使用方面的数据。

• 对新生血管（湿性）nAMD 进行抗 VEGF 治疗之后，与发生视网膜色素上皮撕裂相关的风险因素包括大面积的和/或高度隆起的视网膜色素上皮脱离。具有这些视网膜色素上皮撕裂风险因素的患者使用本品治疗时，须谨慎。

• 在孔源性视网膜脱离患者或 3 期或 4 期黄斑裂孔患者中，拒绝给予治疗。

• 如果出现视网膜裂孔，则应暂停给药，只有在裂孔得到充分修复之后方可恢复治疗。

• 若出现如下情形，则应暂停给药并且恢复治疗的时间不得早于预定的下次给药时间：

o 与视力末次评估相比，最佳矫正视力（BCVA）的下降≥30 个字母；

o 累及中心凹的视网膜下出血，或者出血面积占总病变面积的 50%及以上。

• 如果已执行或计划执行眼内手术，则应在手术前后的 28 天内暂停给药。

• 本品不得用于妊娠期妇女，除非潜在的获益超过了对胎儿的潜在风险（详见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

• 对于育龄期妇女而言，在初次给药前、治疗期间以及末次玻璃体内注射阿柏西普后至少 3 个月内必须使用有效的避孕方式（详见【孕妇及哺乳 期妇女用药】）。

仅有有限治疗数据的患者

使用本品在糖化血红蛋白（HbA1c）超过12%或增殖性糖尿病性视网膜病变的糖尿病患者或者I型糖尿病导致的DME患者中进行治疗的经验有限。

尚未使用本品在全身感染或伴有视网膜脱离或黄斑裂孔的患者中进行相关研究。在未对高血压进行有效控制的糖尿病患者中，尚无使用本品治疗的数据。医生在对上述患者进行治疗时，应考虑到缺少使用本品的相关信息。

对驾驶能力和使用机器能力的影响

由于可能存在与注射或眼睛检查相关的暂时性视觉障碍，注射本品可对驾驶和使用机器的能力产生轻微影响。在视功能获得充分恢复之前，患者不得驾驶或使用机器。

处置和其它处理的特殊注意事项

每瓶注射液仅供单眼单次使用。

由于瓶中所含注射液（100 微升）超过了推荐剂量（50 微升），因此在给药前必须将多余的液体排掉。

给药之前，须目检溶液是否存在任何异物和/或变色或物理外观是否存在任何改变。如果观察到了任何改变，则弃用本药物。

应使用 30G x½英寸的针头进行玻璃体内注射。

【艾力雅孕妇及哺乳期妇女用药】
育龄期妇女

对于育龄期妇女而言，在初次给药前、治疗期间以及末次玻璃体内注射阿柏西普后至少 3 个月内必须使用有效的避孕方式（详见【注意事项】）。

妊娠期用药

尚无妊娠期妇女使用阿柏西普的数据。

动物研究表明，本品具有胚胎-胎仔毒性（详见【药理毒理】）。

尽管眼部给药后全身暴露量极低，但在妊娠期内不得使用本品，除非潜在的获益大于对胎儿产生的潜在风险。

哺乳期妇女

尚不清楚阿柏西普是否会经人类母乳分泌。不排除药物对哺乳期婴幼儿产生潜在风险的可能性。

不推荐哺乳期内使用本品。应基于母乳喂养对儿童的获益以及治疗对母亲的获益，决定是中断哺乳还是放弃本品治疗。

生殖能力

全身高暴露量的动物研究结果表明，阿柏西普可损伤雄性和雌性生殖能力（详见【药理毒理】）。对于全身暴露量极低的眼部给药而言，预计给药后不会出现该效应。

【艾力雅儿童用药】
尚未在儿童和青少年中确立本品的安全性和疗效。尚未在患有新生血管（湿性）nAMD 和 DME 的儿科人群中使用过本品。

【艾力雅老年用药】
在临床研究中，随机接受本品治疗的患者约 76%（2049／2701）为 65 岁以上， 约 46%（1250 / 2701）为 75 岁以上。在这些研究中，随着年龄的增长，疗效或安全性方面无显著差异。

老年用药无须特殊考虑。75 岁以上糖尿病性黄斑水肿（DME）老年人群使用本品的经验有限。

【艾力雅药物相互作用】
尚未开展相互作用研究。

尚未研究维替泊芬光动力疗法（PDT）和本品的联合治疗。因此，尚未确立安全性特征。

因为缺乏配伍研究资料，该药物不能与任何其它药物混合使用。

【艾力雅药物过量】
在临床试验中，曾使用每月给药至最高 4 mg，个别情况下超剂量用药至 8 mg。

伴有注射体积增加的药物过量可使眼内压升高。因此，在发生药物过量时，应监测眼内压，如果主治医生认为有必要，则应进行充分治疗。

【艾力雅临床试验】
临床有效性和安全性

新生血管（湿性）nAMD

在新生血管（湿性）nAMD 患者中开展的两项随机、多中心、双盲、阳性对照研究（VIEW1 和 VIEW2）中对本品的有效性和安全性进行了评估，总共 2,412 位患者接受了治疗并进行了有效性评价（本品组：1,817 位）。患者年龄范围为 49-99 周岁，平均年龄为 76 周岁。在此类临床研究随机安排接受本品治疗患者中，年龄超过 65 周岁或以上的比例约为 89%（1,616/1,817），75 周岁或以上的患者比例则 约为 63%（1,139/1,817）。在每一项研究均以 1:1:1:1 的比率，将患者随机安排至 4 个给药组的其中一组：

1）本品 2 mg 每月一次连续三次，之后每 8 周给药一次（本品 2Q8）；

2）本品 2 mg 每 4 周一次（本品 2Q4）；

3）本品 0.5 mg 每 4 周一次（本品 0.5Q4）；

4）雷珠单抗 0.5 mg 每 4 周一次（雷珠单抗 0.5Q4）。

在研究的第二年，患者继续按最初随机安排的治疗方案接受治疗，但按视力和解剖学结果评估对给药时间表进行调整，方案中预定的最大给药间隔为 12 周。

在两项研究中，主要疗效终点为符合方案分析集内视力得以保持（即第 52 周 时视力相较于基线的降幅小于 15 个字母）的患者比例。

在 VIEW1 研究中，第 52 周时，95.1%的本品 2Q8 组患者视力得到维持；相比 之下，雷珠单抗 0.5Q4 组的比例为 94.4%。

在 VIEW2 研究中，第 52 周时，95.6%的本品 2Q8 组患者视力得到维持；相比 之下，雷珠单抗 0.5Q4 组的比例为 94.4%。在上述两项研究中，与雷珠单抗 0.5Q4 组相比，本品治疗具有非劣效性并且具有临床等效性。

两项研究合并分析的详细结果见表 2 和图 1。

表 2：第 52 周（主要终点）和第 96 周的疗效结局；VIEW1 和 VIEW2 研究 B）的合并数据

A）BCVA:最佳矫正视力

ETDRS:糖尿病视网膜病变早期治疗研究

LS：从ANCOVA模型得到的最小二乘均数

PPS：符合方案集

B）所有分析均使用全分析集（FAS）、末次观察结转法（LOCF）；但如下分析除外：第52周时维持视力的患者比例分析采用了符合方案集（PPS）。

C)差值为本品组的值减去雷珠单抗组的值。正值表示利于本品。

D）通过正态近似计算器置信区间（Cl）。

E）在治疗开始（每月给药一次并给药三次）之后。

F）置信区间完全高于-10%；这表明本品非劣于雷珠单抗。

图 1. VIEW1 和 VIEW2 研究的视力改变平均值（第 96 周与基线值之间的比较）

在 VIEW1 和 VIEW2 研究数据分析中，已经证实，使用本品，能够使预定次要疗效终点美国国家眼科研究视觉功能问卷调查（NEI VFQ-25）出现有临床意义的改变（相对于基线值），相较于雷珠单抗的组间差异并没有达到临床意义。改变的程度与已发表的研究结果相似，对应于最佳矫正视力（BCVA）增加 15 个字母。

在上述研究的第二年，所观察到的药效通常能够维持到第 96 周末评估时，每月都需进行注射治疗的患者比例为 2-4%，需要按给药时间间隔仅为一个月方案接受至少一次注射治疗的患者比例为三分之一。

在两项研究中，所有剂量组的平均 CNV 面积均有明显下降。

在每个研究中以及在汇总分析中，所有可评价亚组（如：年龄、性别、种族、基线视力、病变类型、病变大小）的疗效结果均与总人群的结果相一致。

研究 13406（SIGHT）的安全性和有效性

在一项随机、多中心、双盲、阳性对照研究（SIGHT）中评估了接受本品治疗的nAMD中国患者的安全性和有效性（SIGHT）。在该研究中，共有304例患者接受治疗并且可以进行有效性评价（其中228例接受本品治疗）。患者在50岁至88岁之间，平均年龄65岁。在本研究中，患者按照3:1 的比例随机入组到本品治疗组或光动力学疗法（PDT）→本品治疗组：

1）本品治疗组：首先接受3次本品 2 mg注射，每月一次；此后接受 2 mg注射，每8周一次；

2）PDT→本品治疗组：基线时接受一次PDT治疗，在第28周之前根据当地临床实践和研究者的临床判断，可再给予PDT治疗。此后，受试者在第28、32、36、40和48周时接受本品2 mg注射。

主要有效性终点是第28周ETDRS测量得到的BCVA较基线平均变化量。与PDT→本品治疗组相比，本品治疗组受试者的BCVA第28周与基线相比的平均改善幅度更大（本品组14.0个字母 vs PDT→本品组3.9个字母），二者间的差异具有显著性。所有敏感性分析均证实了本品治疗相比于PDT治疗的优效性。

本品治疗组受试者在研究前半年内实现的BCVA相比于基线的改善一直维持到研究后半年。在PDT→本品治疗组中，研究前半年内BCVA出现适度改善，但在后半年内，受试者从PDT治疗改用本品治疗后，BCVA出现显著改善。第52周BCVA 相比于基线的变化仍支持本品治疗组优于PDT→本品治疗组（本品组15.2个字母 vs PDT→本品组8.9个字母）。

BCVA相比于基线的平均变化见图2。

图2：相比于基线的BCVA平均变化（字母）

在 VIEW1 和 VIEW2 研究数据分析中，已经证实，使用本品，能够使预定次要疗效终点美国国家眼科研究视觉功能问卷调查（NEI VFQ-25）出现有临床意义的改变（相对于基线值），相较于雷珠单抗的组间差异并没有达到临床意义。改变的程度与已发表的研究结果相似，对应于最佳矫正视力（BCVA）增加 15 个字母。

在上述研究的第二年，所观察到的药效通常能够维持到第 96 周末评估时，每月都需进行注射治疗的患者比例为 2-4%，需要按给药时间间隔仅为一个月方案接受至少一次注射治疗的患者比例为三分之一。

在两项研究中，所有剂量组的平均 CNV 面积均有明显下降。

在每个研究中以及在汇总分析中，所有可评价亚组（如：年龄、性别、种族、基线视力、病变类型、病变大小）的疗效结果均与总人群的结果相一致。

研究 13406（SIGHT）的安全性和有效性

在一项随机、多中心、双盲、阳性对照研究（SIGHT）中评估了接受本品治疗的nAMD中国患者的安全性和有效性（SIGHT）。在该研究中，共有304例患者接受治疗并且可以进行有效性评价（其中228例接受本品治疗）。患者在50岁至88岁之间，平均年龄65岁。在本研究中，患者按照3:1 的比例随机入组到本品治疗组或光动力学疗法（PDT）→本品治疗组：

1）本品治疗组：首先接受3次本品 2 mg注射，每月一次；此后接受 2 mg注射，每8周一次；

2）PDT→本品治疗组：基线时接受一次PDT治疗，在第28周之前根据当地临床实践和研究者的临床判断，可再给予PDT治疗。此后，受试者在第28、32、36、40和48周时接受本品2 mg注射。

主要有效性终点是第28周ETDRS测量得到的BCVA较基线平均变化量。与PDT→本品治疗组相比，本品治疗组受试者的BCVA第28周与基线相比的平均改善幅度更大（本品组14.0个字母 vs PDT→本品组3.9个字母），二者间的差异具有显著性。所有敏感性分析均证实了本品治疗相比于PDT治疗的优效性。

本品治疗组受试者在研究前半年内实现的BCVA相比于基线的改善一直维持到研究后半年。在PDT→本品治疗组中，研究前半年内BCVA出现适度改善，但在后半年内，受试者从PDT治疗改用本品治疗后，BCVA出现显著改善。第52周BCVA 相比于基线的变化仍支持本品治疗组优于PDT→本品治疗组（本品组15.2个字母 vs PDT→本品组8.9个字母）。

BCVA相比于基线的平均变化见图2。

图2：相比于基线的BCVA平均变化（字母）

CRT和CNV结果与BCVA结果相一致，本品治疗组到第28周时观察到明显改善，这些改善一直保持到第52周；PDT→本品治疗组到第28周时观察到轻微改善，但在改用本品治疗后观察到明显改善。 第28周和第52周时CRT和CNV的平均变化见表3。

表3：第28周和第52周时CRT和CNV的平均变化

 

第 52 周时的功能和形态学结果支持本品治疗组优于 PDT→本品治疗组，这表明早期启动本品治疗的益处大于较晚启动本品治疗。

SIGHT研究中表现出的安全性特征与国外的关键性研究（VIEW1 和VIEW2）相似。

糖尿病性黄斑水肿（DME）

糖尿病性黄斑水肿为糖尿病性视网膜病变所带来的后果，其特征性表现为血管通透性升高并且视网膜毛细血管受损，这可能导致视力丧失。

接受本品治疗的患者中（以 II 型糖尿病患者为主），在开始治疗后很快就观察到了形态学（中央视网膜厚度[CRT]，DRSS 水平）快速、稳定的反应。

在VIVIDDME与VISTADME研究之中，本品组患者在第52周的中央视网膜厚度较基线平均减少量在统计学上显著高于激光组，其中本品 2Q8组为-192.4μm和-183.1μm，而对照组则分别为-66.2μm和-73.3μm。在VIVIDDME与VISTADME研究的第100周，本品 2Q8组所保持的下降量分别为-195.8μm和-191.1μm，而对照组则分别为-85.7μm和-83.9μm。

糖尿病性视网膜病变严重程度量表（DRSS）改善不低于两级的情况通过VIVIDDME和VISTADME研究所预设的方式进行评估。在研究VIVIDDME与VISTADME 中，DRSS评分可分级的患者比例分别为73.7%和98.3%。两项研究到第52周，本品2Q8组达到DRSS评分改善不低于两级的患者比例分别为27.7%和29.1%，而对照组相应的患者比例则分别为7.5%和14.3%。在第100周，本品2Q8组相应的患者百分数分别为32.6%和37.1%，而对照组则分别为8.2%和15.6%。

临床有效性和安全性

糖尿病性黄斑水肿（DME）

在 DME 患者中开展的两项随机、多中心、双盲、阳性对照研究（VIVIDDME 和 VISTADME）中对本品的有效性和安全性进行了评估。总共 862 位接受过治疗的患者（本品组：576 位）符合疗效可评估的要求。患者年龄范围为 23 至 87 周岁，平均年龄为 63 周岁。在 DME 研究中，随机安排到本品治疗患者中，年龄超过 65 周岁或以上的患者比例约为 47%（268/576），年龄达到 75 周岁或以上的患者比例约为 9%（52/576）。两项研究中，患者多患有 II 型糖尿病。在两项研究中，以 1:1:1 的比率，将患者随机至 3 个组的其中一组：

1）在每月给予 2 mg 本品一次并连续给予 5 次之后，每 8 周注射一次（本品 2Q8）；

2）每 4 周给予 2 mg 本品一次（本品 2Q4）；

3）黄斑激光光凝术（阳性对照）。

从第 24 周开始，符合视力改变预定阈值的患者有资格接受附加治疗：本品治疗组的患者可接受激光治疗，对照组的患者可接受本品治疗。

在两项研究中，主要疗效终点定为第 52 周时 BCVA 较基线变化的均值。研究证实本品 2Q8 组与本品 2Q4 组的组间差异达到了统计学显著性水平，且比对照组更有优势。该获益可持续到研究第 100 周。

VIVIDDME 与 VISTADME 研究的分析结果详情如下文表 4 和图 3 所示。

表 4：VIVIDDME和 VISTADME 研究中第 52 周和第 100 周（全分析集，使用 LOCF）时的疗效结局

 

  A 在治疗开始（每月注射一次，注射 5 次）之后

B LS 均数和 CI 基于 ANCOVA 模型计算，该模型将基线 BCVA 测定值作为一个协变量，治疗组作为一个因素。此外，在 VIVIDDME 中 将地区（欧洲/澳大利亚与日本）作为一个因素，在 VISTADME 中将 MI 和/或 CVA 病史作为一个因素。

C 差值等于本品组减去阳性对照（激光）组。

D 使用 Mantel-Haenszel 加权方式并基于地区（欧洲/澳大利亚与日本；对于 VIVIDDME 而言）和 MI 或 CVA 病史（对于 VISTADME 而言） 进行校正，从而计算置信区间（CI）差异和进行统计学检验

E BCVA：最佳矫正视力

ETDRS：糖尿病性视网膜病变早期治疗研究

LOCF：末次观察结转法

LS：最小二乘均数，源自于 ANCOVA

CI：置信区间

图 3：VIVIDDME 和 VISTADME 研究中基线至第 100 周的 BCVA 改变平均值（通过 ETDRS 字母评分

评估）

在每项研究中以及在合并分析中，所有可评价亚组（如：年龄、性别、种族、基线糖化血红蛋白（HbA1c）、基线视力、既往抗-VEGF 治疗）的疗效结果均与总人群的结果基本一致。

在 VIVIDDME 和 VISTADME 研究中，分别有 36（9%）和 197（43%）位患者既往接受了抗-VEGF 治疗，洗脱期为 3 个月或更长。曾接受 VEGF 抑制剂治疗的患者亚组的治疗效果与未曾接受 VEGF 抑制剂的患者相似。

经内科医生评估后认为如有必要，双眼疾患的患者，其对侧眼也可以接受抗-VEGF 治疗。在 VISTADME 研究中，在 100 周研究期内的 217（70.7%）例本品治疗组患者双眼均接受了本品注射。在 VIVIDDME 研究中，97（35.8%）例本品治疗组患者在其对侧眼接受了另一种抗-VEGF 治疗。

在一项独立比较临床试验（DRCR.net 方案 T）中采用了严格以 OCT 和视力复治标准为基础的治疗用药方案。在第 52 周，根据本品治疗组（n＝224）按此方案接受治疗的结果，患者平均接受注射次数为 9.2 次，该结果与 VIVIDDME研究与 VISTADME 研究中本品 2Q8 组所受给药次数相似，而研究方案 T 中本品治疗组所观察到的总体药效与研究和研究中所观察到的本品 2Q8 组相当。研究方案 T 中，患者平均视力改善量为 13.3 个字母，视力改善至少达到 15 个字母的患者比例则为 42%。VIVIDDME 研究与 VISTADME 研究所报告的眼部及全身安全性结果（包括 ATEs 类事件）具有相似性。

研究 15161（VIVID-EAST）的安全性和有效性

在一项多国、随机、多中心、双盲、阳性对照研究中评估了本品治疗中国糖尿病性黄斑水肿（DME）患者的安全性和有效性（VIVID EAST）。共有378例患者接受了治疗，并且可以进行有效性分析，其中80%是中国人（301/378）。患者在24岁至81岁之间，平均年龄58岁。与VIVIDDME和VISTADME一样，患者在研究中以1:1:1的比例随机入组到3个治疗组中的一个。

主要有效性变量为第52周BCVA（ETDRS字母评分）与基线相比的变化。在中国患者中，本品 2Q8和本品 2Q4 治疗组均表现出改善优于对照组且具有统计学意义（本品 2Q8组12.7个字母vs 本品 2Q4组14.4个字母vs对照组-0.3个字母）。 所有视力和解剖学终点以及所有敏感性分析一致支持该结论。

图4：中国患者从基线到第52周的BCVA平均变化

在第52周，中国人群中2Q4和2Q8治疗组与激光治疗组相比，显示（经OCT 检测的）CRT具有统计学上显著的改善（2Q4组：-252.3 μm；2Q8组：-240.5 μm；激光治疗组-101.0 μm）。另外，在中国人群中，与激光治疗组相比，2Q4组与2Q8 组相比于基线ETDRS DRSS达到≥2级改善的受试者比例也明显更高（2Q4组：61.5%；2Q8组：64.9%；激光治疗组：21.1%）。

在中国人群中，证实2Q8治疗方案的疗效优于激光治疗，但与2Q4相似，同时可维持相似的良好安全性特征。该每8周一次治疗方案的玻璃体内注射频率低 于每月一次方案，可能有利于减轻对受试者、护理人员和医生以及总体医疗保健 体系造成的注射相关负担。

VIVID-EAST研究中表现出的安全性特征和国外的关键性研究（VIVIDDME 和VISTADME）相似。

【艾力雅药理毒理】
药理作用

血管内皮生长因子-A（VEGF-A）和胎盘生长因子（PlGF）属于血管生成因子VEGF 家族成员，是内皮细胞的促有丝分裂因子、趋化因子和血管通透性因子。

VEGF 通过内皮细胞表面的 VEGFR-1 和 VEGFR-2 两种酪氨酸激酶受体发挥作用。PlGF 仅与 VEGFR-1 结合，VEGFR-1 亦在白细胞的表面表达。VEGF-A 对这些受体的 过度激活将导致病理性新生血管形成和血管通透性增加。阿柏西普是一种可与 VEGF-A、PlGF 结合的可溶性诱骗受体，可抑制内源性 VEGF 受体与 VEGF-A 和 PlGF 的结合和激活。

毒理研究

猴玻璃体内注射给予阿柏西普，在 2 和 4mg/眼剂量下，鼻甲呼吸上皮可见腐蚀和溃疡，未见不良反应剂量（NOAEL）为 0.5mg/眼，该剂量下阿柏西普的系统暴露量（AUC）约是人玻璃体内注射给药 2mg 系统暴露量的 56 倍。临床研究 中未见类似不良反应。

遗传毒性

未进行阿柏西普的遗传毒性试验。

生殖毒性

在一项为期 6 个月的猴静脉给药毒性试验中评估了阿柏西普对雄性和雌性生育力的影响，每周给药一次，给药剂量为 3-30mg/kg。所有给药剂量下均可见与雌性激素水平改变相关的停经或月经不调，雄性均可见精子形态和精子活力改变。此外，雌性还可见卵巢和子宫重量降低以及伴随的黄体发育不足和成熟卵泡减少，这些改变和子宫、阴道萎缩结果相关。在停药后 20 周内，以上所有改变 均可恢复。最低剂量 3mg/kg 下的游离阿柏西普的系统暴露量（AUC）大约是人玻璃体内注射给药 2mg 系统暴露量的 1500 倍，该试验未建立 NOAEL。

在两项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器##官形成期每 3 天静脉注射给予阿柏西普≥3mg/kg 或每 6 天皮下注射给予阿柏西普≥0.1mg/kg 均可产生胚胎- 胎仔发育毒性。胚胎-胎仔毒性反应主要包括：着床后丢失率和胎仔畸形率增加，畸形包括水肿、脐疝、膈疝、腹裂、腭裂、缺趾、肠闭锁、脊柱裂、脑膨出、心脏和大血管缺损、骨骼畸形（椎骨、胸骨和肋骨融合，多肋和胸椎增多，骨化不全）。在这些试验中，母体 NOAEL 剂量为 3mg/kg，阿柏西普在所有剂量下均可导致胎仔畸形，未找到胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL。在兔中产生胚胎-胎仔毒性的最低剂量（0.1mg/kg）下的游离阿柏西普的系统暴露量（AUC）大约是人玻璃 体内注射给药 2mg 系统暴露量的 6 倍。

致癌性

未进行阿柏西普的致癌性试验。

【艾力雅药代动力学】
玻璃体内注射本品，以在眼内产生局部作用。

吸收/分布

玻璃体内注射后，阿柏西普在眼部缓慢吸收并进入体循环，阿柏西普主要以稳定的无活性的复合物（与 VEGF 结合）形式存在于体循环中；然而只有“游离阿柏西普”能够与内源性 VEGF 结合。

在6位多次取样的新生血管（湿性）nAMD患者中开展的一项药代动力学子研究，玻璃体内注射本品2 mg后的1至3天内，得到较低的游离阿柏西普的最大血浆浓度（全身Cmax），平均值约为0.02 µg/ml（范围为0至0.054）。在几乎所有患者中，两周内游离药物浓度下降至无法检测出的水平。每4周一次玻璃体内注射，阿柏西普未在血浆中有蓄积。

在8位多次取样的DME患者中开展的一项药代动力学子研究，得到较低的游离阿柏西普的最大血浆浓度（全身Cmax），平均值约为0.03 mg/mL（范围为0-0.076 mg/mL）。在几乎所有患者中，一周内游离药物浓度下降至无法检测出的水平。每4周一次玻璃体内注射，阿柏西普未在血浆中有蓄积。

游离阿柏西普的最大血浆浓度平均值比动物模型中抑制全身VEGF50%生物学活性所需的阿柏西普浓度低约 50 至 500 倍。在这些动物模型中，游离阿柏西普的循环浓度达到大约 10 μg/ml 时观察到了血压改变，当浓度水平降至大约1μg/ml 之下时血压恢复至基线水平。据估计，玻璃体内注射本品 2 mg 后，患者游离阿柏西普的最大血浆浓度平均值比一项健康志愿者研究中与全身 VEGF 形 成半数最大结合所需的阿柏西普浓度（2.91 μg/ml）低 100 倍以上。因此，不可能出现全身效应（例如：血压改变）。

静脉内给予阿柏西普后，游离阿柏西普的分布容积约为 6 升。

消除

由于本品是一种治疗用蛋白质药物，因此未开展代谢研究。

游离阿柏西普结合VEGF以形成稳定的惰性复合物。类似其他大分子蛋白，游离和结合阿柏西普预计均由蛋白质水解分解而清除。

静脉内给予2至4 mg/kg阿柏西普后，血浆游离阿柏西普终末消除半衰期(t1/2) 约为5至6天。

肾功能损伤

尚未在肾功能患者中专门针对本品开展研究。

在 VIEW2 的药代动力学分析研究中，有大约 40%的患者存在肾功能损伤（24% 为轻度；15%为中度；1%为重度），在 VIVIDDME 的药代动力学分析研究中，有 大约 51%的患者存在肾功能损伤（38%为轻度；11%为中度；2%为重度），药代 结果表明，每4周或每8周进行玻璃体内给药之后，活性药物的血浆浓度无差异。

【艾力雅贮藏】
将西林瓶置于外包装纸盒中，于 2～8℃避光贮存和运输，不得冷冻。

【艾力雅包装】
1 瓶/盒。每瓶（I 型玻璃）可抽取体积为 0.1ml 溶液，配备了胶塞（弹性体 橡胶）以及 18G 过滤针头。

【艾力雅有效期】
24 个月。

【艾力雅执行标准】
进口药物注册标准 JS20140135

【艾力雅批准文号】
S20180010;S20180001

【艾力雅生产企业】
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG