急性早幼粒细胞白血病研究进展

核心提示:

APL曾经是白血病中最凶险、最易致死的亚型之一。自80年代以来,我国医学工作者从中药中筛选出的砷剂治疗APL是一项世界性的突破,目前已得到全世界的认同,极大地改善了以前APL治疗中的高死亡率问题,是我国医学界对世界人类的一大贡献,也是传统的中医中药对人类的一大贡献。

  近十余年,由于全反式维甲酸和三氧化二砷的发现和应用,采用双诱导治疗能够使APL的初期诱导缓解率达到90%以上,并大大减少了因出血而导致的死亡。在药物双诱导治疗之后,给予短程化疗,然后结合以维甲酸、三氧化二砷为主的药物进行维持治疗,可以使APL病人在2年左右的时间即可以结束治疗,同时病人的临床治愈率可高达90%以上。不需要进行骨髓移植就可达到临床治愈的目的。

    一、分子生物学发病机制

    尽管大多数APL患者病因尚未完全清楚,但是,随着分子生物学、细胞遗传学等研究技术的发展,人们对APL分子生物学发病机制已经有了足够的认识。

    目前,在APL患者中已发现5种RARα基因的重排类型,它们分别是t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因间染色体DNA缺失所形成的Statb5- RARα融合基因。

    其中,t(15;17) 约占APL的98%,易位使15q22上的早幼粒细胞锌指(PML)基因与17q21 上的维甲酸受体α基因(RARα)发生交互性重排,分别在15和17号染色体上形成PML-RARα和RARα-PML 融合基因。患者的白血病细胞均有PML-RARα融合基因表达,仅70~80%的患者同时表达RARα-PMLL融合基因,说明PML-RARα融合基因是致病的关键。根据PML断裂点位置不同,PML-RARα转录本有bcr1、bcr2和bcr3三种亚型,前两者长度相似,均被称为长型(L型),但bcr2又被称为变异型(V型),后者则被称为短型(S型)。PML-RARα融合蛋白作为一种变异的维甲酸受体,相较于野生型RARα蛋白具有不同的DNA结合特性,是RA信号的抑制物,通过不同的途径成为内在而有效的RARα靶基因转录因子抑制物。

    变异型t(11;17)APL患者,约占APL的0.8%,是APL中最多见的变异易位类型。其导致PLZF和RARα基因融合,产生的PLZF-RARα融合蛋白的两部分都具有共抑制复合物结合位点。其特殊的结构使它们与抑制因子亲和力升高,在ATRA作用下亦不易解离,从而表现出对ATRA的耐药。体外试验证实,组蛋白去乙酰化抑制剂能够有效恢复其对ATRA的敏感性。

   剩余的APL患者中,则见于RARα与其他非PML形成不同融合基因,包括极其罕见的核磷蛋白(NPM)、核基质(NuMA)基因、STAT5b基因。

    二、临床特征

    APL患者除具有急性白血病常见的表现如贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等之外,还具有一些特殊表现,严重而明显的出血倾向,如皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血、咯血、消化道出血、颅内出血,偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表现。初诊时发生白血病细胞髓外浸润者少见。

    APL患者的外周血白细胞数常为(3.0~15.0)×109/L,大多低于5.0×109/L而外周血白细胞数≥10×109/L称为高白细胞症,治疗风险大,预后较差。高白细胞数主要见于M3v型患者,一般为(50.0~100.0)×109/L。

    骨髓增生程度常在活跃以上,异常早幼粒细胞一致性增多,通常占60%以上,而原始粒细胞及中幼粒细胞以下均极少。根据白血病细胞形态,FAB工作组将其划分为急性髓细胞白血病M3型—包括粗颗粒型APL(M3)和变异性细颗粒型APL(M3v)两型,其中粗颗粒型APL(M3)型约占APL的75%。

    APL患者具有独特而稳定的抗原表达特点—CD33表达强阳性,CD13和CD117表达阳性,HLA-DR和CD34偶表达阳性,CD7、CD11a、CD11b、CD14和CD18表达阴性。

     三、诊断

    对APL诊断较为重要实验室检查指标主要有以下4个:

    1. 骨髓细胞学检查骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞增多,占非红系30%以上。如果有t(15;17)或者PML-RARα,骨髓中早幼粒细胞可以少于30%;

    2. 白血病细胞免疫表型检测主要表现为常表达CD33、CD13等髓系抗原,CD15、HLA-DR 和CD34常为阴性,常有CD2和CD9的共表达,即CD13(+)、CD33(+)、CD2/CD9(+)、CD34-/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-);

    3. 细胞遗传学检测可见特异的染色体易位或融合基因,如特异性t(15;17)(q22;q21)或者其它变异型异常如t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17);。

    4. 分子生物学PML-RARα融合基因(FISH)、及其转录本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML抗体进行的直接免疫荧光检测PML癌基因结构域形成的弥漫微颗粒荧光),或者可以检测到变异型PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、STAT5b- RARα融合基因;

    在以上4个指标中,符合1+3或者1+4即可诊断APL,免疫表型作为辅助诊断标准。但需注意:细胞遗传学检查是明确诊断的关键,RT-PCR可能有假阳性或假阴性的结果,因此最好几种检查方法联合应用。

     在FAB分类基础上,世界卫生组织(WHO)根据细胞形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学对造血系统和淋巴组织肿瘤进行分类建议,将这类疾病都归为AML伴有特征性染色体改变t(15;17)(q22;q21),(PML-RARα)及变异型。

     四、治疗

    目前,对于大多数APL患者来说,APL是有可能被治愈的。标准方案包括ATRA+含蒽环类药物的诱导缓解和巩固治疗,以及以ATRA为基础的维持治疗。根据治疗风险而制定的个体化治疗方案可以调整治疗强度,在维持疗效的同时减少治疗相关死亡率。而独特的PML/RARa突变除了可被用于快速诊断,还可作为对ATRA以及砷剂治疗疗效预测的分子标志。

     (一)初诊APL患者的诱导方案

     根据已有的研究成果已达成共识,ATRA联合以蒽环类药物为主的化疗是目前新诊断APL患者的标准诱导方案。本治疗有助于改善APL 的凝血异常,控制白细胞数升高,减少严重出血和维甲酸综合征(RAS)的发生率和病死率,使APL的CR率达到90%。

     至于使用何种蒽环类药物以及是否要与其他药物联合使用,尚有一些争论。关于蒽环类药物的种类的选择,只是在联合阿糖胞苷治疗年轻AML患者中发现,去甲氧柔红霉素(idarubicin)比柔红霉素(daunorubicin)在生存率上稍占优势。但是,在APL患者中还没有前瞻性的研究来比较这两种蒽环类药物。欧洲APL协作组的一项随机临床实验结果显示,如果在以柔红霉素作为蒽环类药物的方案中去除阿糖胞苷,复发率会有所上升。但是,该研究并未能显示两者间在CR率和诱导失败率上的差别。而目前,并未有联合使用ATRA和去甲氧柔红霉素发生白血病抵抗的报道。

     在中国首先报道三氧化二砷(ATO)治疗APL患者超过80%CR率和高分子学缓解率后,研究者设计了多项以ATO作为一线治疗的临床试验,其中有结果显示,在诱导初诊APL患者中,无论单用ATRA或ATO,还是两药联合,都有很高的CR率(≥90%),但是,两药联合达到CR所需时间明显缩短,分子生物学检测减低肿瘤负荷效果更好。尽管如此,由于还没有标准诱导方案和以ATO为主作为一线治疗方案的随机对照研究结果,ATO只适用于化疗禁忌的APL患者。

     对于初诊的AP L患者,在诱导缓解治疗阶段,支持和其他相关治疗对疗效同样十分重要。一旦根据骨髓细胞形态学标准怀疑是APL,就应该作为急诊处理,甚至于在分子学诊断结果出来之前,就可以开始ATRA和支持治疗。这是因为,事实上,有很大一部分的APL患者在疾病诊断期间、抗白血病治疗之前和诱导治疗初期,会产生致命的出血。因此,快速给予支持治疗可以逆转发展中的凝血异常,减少出血发生。这主要包括大量输注新鲜冰冻血浆和/或纤维蛋白原,以及大量血小板,使得纤维蛋白原水平维持在1.5g/L、血小板在30-50×109/L,直至凝血异常的临床和实验室表现消失。而素、氨甲环酸或其他抗凝抗纤溶治疗减少出血风险的作用仍不确定。

     此外,在使用ATRA和ATO治疗的患者中,要注意预防和治疗所谓“APL分化综合症”,在症状出现早期应静脉予以地塞米松10mg,每日两次。只有在症状严重时,才考虑暂时停用ATRA或ATO。

   (二)缓解后治疗

     诱导治疗后进行至少两次蒽环类药物为主的化疗,可以使分子学缓解率达到90-99%,因此,该方案成为巩固治疗标准方案。目前,有人提出,根据复发风险,设计个体化方案,调整巩固治疗强度,但尚有争议。

     在化疗巩固之外,两个独立协作组——意大利GIMEMA研究小组和西班牙PETHEMA研究小组[13]回顾性研究结果显示,巩固化疗期间使用15天标准剂量ATRA(成人 45mg/m2/d,儿童25 mg/m2/d),疗效明显提高,提示联合化疗的协同作用。同时,对于高危组患者在巩固阶段增加蒽环类如IDA的剂量和加用ATRA有利于进一步提高总体生存率。此外,GIMEMA研究小组的研究结果提示,在高危组中使用阿糖胞苷对巩固治疗也有益处。

    ATO在初诊APL患者缓解后治疗中的作用,不仅是以ATO巩固经诱导已达CR的患者、减少甚至去除化疗,同时也是为了增强以ATRA为主的联合化疗的疗效。虽然各项研究均表明,ATO具有显著的抗白血病作用,但目前建议ATO的巩固治疗仍仅限于临床研究和化疗禁忌的患者,除某些特殊情况,如无法承担标准化疗费用等。

   (三)维持治疗

     维持治疗对APL是必需的。欧洲APL组、英国医学研究会(MRC)等世界上多个实验小组研究表明,诱导方案中ATRA的应用对CR和长期生存是必要的,特别是对于初诊白细胞数小于10×109/L的APL患者,ATRA持续用至CR是必要的;与此同时,尤其是对于老年或初诊时伴高白细胞数的患者采取含ATRA的维持治疗将有助于减少复发和延长生存。目前推荐的维持治疗的方案为ATRA 45mg/m2,每3个月用15天,加6-MP 50mg/m2·d和MTX 15mg/m2·w,共历时2年。由于染色体异位及由此而产生的PML/RARα融合基因是APL的发病基础,在双诱导治疗前后,规律检测及监测融合基因的变化,这样大多数患者在治疗2年左右的时候可以停药,90%以上的患者在停药后未见复发。停药的依据是PML/RARα融合基因的消失。因此以细胞核型分析和基因检测手段为基础的双诱导治疗策略是临床治愈APL可能的方法之一。

   (四)复发后的挽救性治疗

     目前,ATO被认为是复发挽救治疗的最佳方案,但ATO诱导第二次缓解后的最佳巩固方案还不明确,包括重复ATO、联合化疗和造血干细胞移植(HSCT)。HSCT目前已不作为一线治疗手段,除非少数患者在巩固治疗末期持续存在微小残留病灶。然而,HSCT对于第二次完全缓解的患者至关重要,即ATO挽救性治疗后PCR仍阳性,如果有HLA位点相合的供者,首选异基因骨髓移植。另外,偶联的抗CD33单抗(gemtuzumab ozogamicin)在复发APL治疗中的疗效仍未确定。

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