揭示aCSVD病理生理新机制——肠道菌群变化激活RoRγt信号诱导中性粒细胞表达IL-17A

• 日期：2020/12/23
• 来源：中山大学附属第三医院脑病中心

随着世界范围内预期寿命的延长，脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）患病率不断增高。约有25%的卒中和45%的老年性痴呆被证实是由CSVD引起的，带来了巨大的社会和经济负担1,2。动脉硬化性脑小血管病(arteriosclerotic cerebral small vessel disease, aCSVD)是CSVD谱系的主要亚型之一。遗传和环境的交互作用、漫长的病理生理过程使aCSVD的发病机制复杂化，局限了有效治疗对策的提出3,4。近年来，炎症老化（inflammageing）在aCSVD病理生理学中的作用引起了广泛关注。肠道菌群和宿主免疫系统之间的持续相互作用与局部和全身免疫反应的诱导、抑制及功能调节密切相关。越来越多的证据证明，肠道菌群的改变是炎症老化的潜在机制之一5,6。肠道菌群可能通过影响炎症老化的速度在aCSVD的病理生理过程中发挥作用。

近日，Science Advances在线发表了题为“Gut microbiota from arteriosclerotic CSVD patients induces higher IL-17A production in neutrophils via activating RORγt” 的研究论著。由中山大学附属第三医院脑病中心神经内科陆正齐教授研究团队主导，联合中山大学中山医学院项鹏教授团队、华南生物医药研究所陈涛教授团队对aCSVD的严重程度、炎症老化和肠道菌群进行了相关性分析。提出了一种新的aCSVD病理生理机制，即aCSVD相关的肠道菌群变化可通过激活RoRγt信号诱导中性粒细胞表达IL-17A，加快炎症老化的速度，从而对aCSVD的疾病发展及转归产生影响。

本研究收集粪便样本(HC组N=62，aCSVD组N=55)，并进行r16S测序以描述肠道菌群的病原学；采用颅脑MRI扫描和蒙特利尔认知功能评定(MoCA)评估患者aCSVD的严重程度(N=55)；用实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测上述炎症标志物mRNA在循环白细胞(HC组N=31，aCSVD组N=38)中的表达，判断炎症老化状态。从而对aCSVD的严重程度、炎症老化及肠道菌群改变进行相关分析。

肠道微生物-免疫-脑轴及其在aCSVD病理生理学中作用的研究设计方案

主要研究发现：

（1)  相对于健康人群,aCSVD患者中有益菌属（如g_Coprococcus）丰度降低，而有害菌属（如g_Escherichia, g_Klebsiella, g_Streptococus）丰度增加。

（2）ACSVD患者肠道菌群的改变与神经影像指标和MoCA相关，当将LDA评分>2的肠道菌群属的相对丰度计入不良影像学预测模型中时，AUC值由71.33±6.98%增加到88.00±4.53%。

（3）ACSVD患者肠道菌群的改变与炎症老化的加速相关，在所有炎症标志物中，IL-17AmRNA表达水平变化最为显著。

（4）IL-17A产生增加的最主要的贡献者是中性粒细胞，aCSVD患者肠道菌群失调可通过激活RoRγt信号诱导中性粒细胞产生IL-17A。

ACSVD患者肠道细菌提取物可激活中性粒细胞中RoRγt信号

上诉工作支持了aCSVD是一种全身性疾病而非局灶性疾病，将肠道菌群改变、炎症老化及其与aCSVD的关系联系起来，揭示了肠道微生物-免疫系统-脑轴在aCSVD发病机制的作用，提示可以通过改变生活方式，如多摄入富含纤维（丁酸盐）的食物、保证充足的睡眠、坚持体育锻炼等，来重塑肠道菌减缓炎症老化速度，有利于aCSVD的预防及治疗。中山大学附属第三医院脑病中心神经内科陆正齐教授、中山大学中山医学院项鹏教授、华南生物医药研究所陈涛教授为文章共同通讯作者；课题组成员中山大学附属第三医院脑病中心蔡蔚博后、陈小东博士为文章共同第一作者。