究竟哪些抗抑郁药疗效更佳？

• 日期：2015/7/6
• 来源：医脉通精神科

尽管有很多系统综述及meta分析提示，对于初级保健及精神科门诊的大部分患者而言，目前常可用到的抗抑郁药疗效相差无几；然而，至于某些抗抑郁药是否稍优于其他药物，争论仍在持续进行。以下事项的不确定性增加了数据解读的难度，包括所谓的“具有临床意义的显著性差异”究竟是什么，选择性分析及药厂赞助的议题等。一项纳入了105项比较RCT的元回归分析中，研究者并未找到疗效的药理学预测因素，但药物的分类方法存疑；药厂赞助虽然并无统计学意义，但却是最强的影响因素。
    老药,早期的丹麦大学抗抑郁药团体研究显示，氯米帕明150mg/d的疗效优于西酞普兰40mg/d及帕罗西30mg/d。但这些研究也存在一些问题，包括患者的住院状态以及氯米帕明的睡眠效应对研究结果的影响等。在一项纳入了100项研究的meta分析中，阿米替林针对住院抑郁患者的疗效略优于其他三环类抗抑郁药（TCAs）及SSRIs，需治数NNT=24，但在非住院患者中则无此优势；住院可能反映了较高的抑郁严重度，但其他因素如抑郁类型及自杀风险等可能同样相关。一项针对MAOIs的meta分析显示，苯乙肼及异卡波肼治疗住院患者的疗效劣于丙咪嗪；本项meta分析共纳入了10项研究，应答率差异为14–20%，需治数5-7，但这些研究的质量参差不齐。另一项涉及可逆性单胺氧化酶A抑制剂（RIMA）的meta分析提示，吗氯贝胺针对住院患者的疗效与丙咪嗪及氯米帕明并无差异，包括抑郁程度较重或伴有精神病性症状的患者。
    新药“SNRIs vs. SSRIs”新型抗抑郁药的药理学更具特异性。目前，人们关注的一个兴趣点在于双通道的SNRIs（文拉法辛、度洛西汀及米那普仑）与SSRIs的疗效对比。有两项比较文拉法辛与SSRIs类药物的meta分析，由于研究入组标准存在差异，结论同样有所不同。Nemeroff等发现，文拉法辛疗效略优于SSRIs，该分析共纳入了34项研究，缓解率差异5.9%，NNT=17；考虑单个SSRI时，文拉法辛仅相比于氟西汀具有统计学意义上的优势。与之形成对比的是，Weinmann等所开展的纳入了17项研究的分析采用了更为严格的排除标准，4项转归指标中，文拉法辛仅在其中的2项上显著优于SSRIs，即治疗应答率（NNT=27）及抑郁量表得分的改变，而在缓解及最终抑郁得分方面并无显著差异。上述两项研究均未发现发表偏倚的证据。
    一项更新的meta分析同时比较了文拉法辛（54项研究）及度洛西汀（14项RCTs）与SSRIs的疗效及安全性进行了比较。结果显示，文拉法辛在治疗应答方面（OR 1.20）优于SSRIs，但缓解则无显著优势（1.12），其代价是副作用所导致的高脱落率（OR 1.38）。然而，鉴于文拉法辛的剂量-反应关系，以及仅在较高的剂量（＞150mg）下方可呈现双作用机制，故该药在研究中的剂量需加以考虑。度洛西汀的疗效并不优于SSRIs，而患者因不良反应而中断治疗的比例甚至高于文拉法辛（OR 1.79）。
    一项针对两项文拉法辛及度洛西汀比较研究的汇总分析显示，两者在疗效上无显著差异，但文拉法辛的应答率在数值上更高，而度洛西汀并未达到预先设定的非劣性标准。一项针对米那普仑与SSRIs的meta分析显示，两者在应答率（6项研究，60% vs. 57.5%）方面无显著差异。因此，目前尚无法总结归纳SNRIs之间或SNRIs与SSRIs的相对疗效差异。
    另一项meta分析中，研究者比较了多种机制药物（SNRIs、米氮平、米安色林及吗氯贝胺）与SSRIs的疗效。结果提示，前者略优于后者（93项研究，应答率63.6% vs. 59.3%，NNT=24）。上述药物的效应值类似，唯独度洛西汀除外：该药与SSRIs并无差异。然而，上述结果似乎在很大程度上被文拉法辛相关研究所驱动。米氮平与SSRIs的比较结果并不确定。
    “艾司西酞普兰现象”让情况更为复杂的一个事实是，艾司西酞普兰的疗效显著优于其他SSRIs（8项研究，OR 1.29），但并不显著优于文拉法辛，尽管OR值类似且对艾司西酞普兰有利（两项研究，OR 1.23）。两者差异不大，10项研究的汇总数据显示，治疗应答率为66% vs. 62%（NNT=24），但在针对严重抑郁患者的分析中，两者的差异较前稍大（68% vs. 58%, NNT 10）。一项Cochrane meta分析同样发现，西酞普兰在诱导应答（OR 0.67）及缓解（OR 0.53）方面劣于艾司西酞普兰。将来是否会将艾司西酞普兰作为研究的对照药而非实验药，我们拭目以待。
    2009年，Cipriani及其同事发表了一项被广泛引用的研究，该研究对有关12种新型抗抑郁药的RCTs汇总数据进行了网络meta分析。结果显示，米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛及舍曲林的治疗应答（临床评分降低50%）率高于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及瑞波西汀，而瑞波西汀的疗效显著劣于其他所有11种抗抑郁药。将氟西汀作为标准对照，则舍曲林、艾司西酞普兰、文拉法辛、米氮平及瑞波西汀的OR值分别为0.80、0.76、0.78、0.73和1.48，其中数值越小者疗效越好。另外，艾司西酞普兰、舍曲林的治疗中断率显著低于度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、瑞波西汀及文拉法辛。综合考虑，舍曲林及艾司西酞普兰拥有最为理想的疗效及耐受性。一项后续的meta分析评估了234项研究，其中118项为头对头研究。这些头对头研究中，治疗应答率对比最为显著的包括艾司西酞普兰对比西酞普兰（OR 1.49）、舍曲林对比氟西汀（OR 1.42）及文拉法辛对比氟西汀（OR 1.47）。
    “瑞波西汀”上一部指南发布后，一项纳入了所有NE再摄取抑制剂瑞波西汀相关数据（也包括未发表研究）的meta分析显示，该药并非一种有效的抗抑郁药：缓解率不优于安慰剂（OR 1.17），低于SSRIs（氟西汀、帕罗西汀及西酞普兰，OR 0.80），因不良反应而停药的比例同样高于氟西汀（OR 1.79）。然而，另一项meta分析显示，瑞波西汀的疗效与SSRIs之间并无差异。一项2014年发表的RCT研究显示，瑞波西汀与SSRIs之间的疗效差异在考虑不依从因素后消失。无论如何，瑞波西汀疗效的不确定性及较差的总体耐受性提示，临床应避免常规使用瑞波西汀，但在患者此前对5-HT能抗抑郁药物应答时可以试用。
    总结,抗抑郁药之间的相对疗效取决于以下因素：药物是单独考虑或是根据种类或药理学性质分组考虑；存在量效关系的药物的剂量是否被纳入考虑；使用头对头比较、mea分析还是通过网络meta分析进行非直接比较；何种药物被作为对照药。
    头对头比较的结果显示，以下几种抗抑郁药具有较小的优势：氯米帕明、文拉法辛、艾司西酞普兰及舍曲林；其他证据提示阿米替林和米氮平具有微弱的优势。尽管总体上看，这些差异并不大，NNT值较高，但对于需要疗效最大化的具体患者（如严重抑郁或难治性患者），这些差异或许有意义。